2024年诺泰生物研究报告：前瞻布局立先发优势，长期增长空间可期

一、深耕多肽领域：打通中间体到原料药/制剂全产业链

公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物 医药企业。在高级医药中间体、原料药到制剂的各个领域，公司积极进行产品研发 和业务拓展，深耕细分领域，聚焦多肽业务，形成自主选择产品和定制产品双轮驱 动的发展格局。 公司是国家高新技术企业和省级科技型企业，成立于2009年4月，位于国家级连云港 经济技术开发区。公司于2021年5月20日在上海证券交易所科创板挂牌上市。截止至 2023年年报披露，公司现有母公司在职员工715人，主要子公司在职员工830人。

公司重视研发投入，2023年研发投入1.34亿元，占营业收入的比重为12.93%，公司 持续扩大研发团队。根据公司2023年年报，截至报告期末，公司研发人员266人，同 比增长57.40%；公司已获授权的发明专利52项，实用新型专利26项。公司在研项目 共37项，其中原料药项目21项、制剂项目16项。已取得12个原料药品种的美国 DMF/VMF编号，并取得司美格鲁肽、利拉鲁肽等原料药的FDA First Adequate Letter， 可满足下游制剂客户在FDA的申报需求。

在自主选择产品方面主要为原料药以及制剂收入，公司围绕糖尿病、心血管疾病、 肿瘤等疾病治疗方向，以多肽药物为主、以小分子化药为辅，自主选择具有较高技 术壁垒和良好市场前景的仿制药药品（包括原料药及制剂），积极组织研发、生产、 注册申报和销售。公司自主研发产品已搭建了丰富的产品管线，涵盖司美格鲁肽、 利拉鲁肽、替尔泊肽、醋酸兰瑞肽、磷酸奥司他韦、胸腺法新、依替巴肽等品种。 在定制类产品及技术服务方面主要为CDMO与CMO收入，公司利用较强的研发与合 成能力在艾滋病、肿瘤、关节炎等多个重大疾病领域，采用定制研发+定制生产的方 式，每年为全球创新药企提供高级医药中间体或原料药的定制研发生产服务 （CDMO），解决其创新药品研发过程中的技术瓶颈、生产工艺路径优化及放大生 产等难题，有效提高下游客户新药研发效率，降低其新药研发生产成本。

2023 年度，凭借先前产品积累优势，公司自主选择产品2023年度实现营业收入6.29 亿元，同比增长145.48%，主要得益于GLP-1类原料药逐步兑现；同时随着高价值量 产品逐步放量，自主选择类产品毛利率逐年提升，2021至2023年分别为50.63%、 61.16%、64.43%。

相比于可比公司，诺泰生物毛利率处于较高水平，我们认为主要系高价值多肽类原 料药所致。销售净利率处于平均水平，后续随着产能建设完成以及人效的提升，公 司净利率有望提升。

赵德毅、赵德中为公司控股股东、实际控制人，两人系兄弟关系，已签署《一致行动 协议》；连云港诺泰投资管理合伙企业（有限合伙）、杭州伏隆贸易有限公司、杭州 鹏亭贸易有限公司由赵德毅、赵德中共同控制；建德市星联企业管理有限公司与建 德市上将企业管理有限公司构成一致行动人；建德市宇信企业管理有限公司与建德 市睿信企业管理有限公司构成一致行动人。

二、前瞻布局立先发优势，公司技术优势明显

（一） 多肽药物行业生产的核心壁垒为合成方法上的差异，诺泰生物固 液合成法拥有更低的成本与杂质率

多肽的合成主要分为两条途径: 化学合成和生物合成。化学合成方法包括固相合成 与液相合成，从合成来看主要是以氨基酸与氨基酸之间缩合的形式来进行。在合成 含有特定顺序的多肽时，由于合成原料中含有官能度大于 2 的氨基酸单体，合成时 应将不需要反应的基团暂时保护起来，才可以进行成肽反应，这样保证了合成目标 产物的定向性；多肽的生物合成方法主要包括发酵法、酶解法，随着生物工程技术 的发展，以 DNA 重组技术为主导的基因工程法也被应用于多肽的合成。

多肽的化学合成又分为液相合成和固相合成。 （1） 多肽液相合成主要分为逐步合成和片段组合两种策略。逐步合成简洁迅速， 可用于各种生物活性多肽片段的合成。片段组合法主要包括天然化学连接和 施陶丁格连接。近年，多肽液相片段合成法发展迅速，在多肽和蛋白质合成 领域已取得了重大突破。在多肽片段合成法中，根据多肽片段的化学特定性 或化学选择性，多肽片段能够自发进行连接，得到目标多肽。因为多肽片段 含有的氨基酸残基相对较少，所以纯度较高，且易于纯化。 （2） 1963 年，美国著名生物化学家 Merrifield 提出了固相合成法，开展了多肽 固相合成，即将氨基酸的 C 末端( 羧基端) 连接在不溶树脂上，然后在此树 脂上依次进行氨基酸的缩合、延长肽链。固相合成方法可分为叔丁氧羰基 ( Boc)方法和 9-芴甲基氧羰基( Fmoc) 方法。 （3） 人们以多肽的液相和固相合成方法为基础又发展了氨基酸的羧内酸酐( NCA) 法、组合化学法等。 化学合成法是多肽药物规模化生产的主要途径，其中固相合成工艺占主导。

1. 固相合成

多肽的固相合成法由Merrifield在1963年提出，其主要原理为：将目的肽的第一个氨 基酸C端通过共价键与固相载体连接，将氨基酸N端通过保护基保护起来，再以该氨 基酸N端为合成起点，经过脱去氨基保护基和过量的已活化的第二个氨基酸进行反 应，接长肽链，重复操作，达到理想的合成肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下 来，分离纯化，获得目标多肽。作为固相合成法的核心之一，保护基的选择是固相合 成法的关键，实际使用的保护基主要有Merrifield提出的Boc基团和Carpino提出的 Fmoc基团，二者的区别主要在于Fmoc基团具有更强的酸稳定性，可以在一定程度 上减少合成过程中的副反应。在商业化生产的过程中，固相合成的优点在于可以控 制多肽链长度，适用于大规模生产，可以自动化、高通量地进行合成多肽；缺点在于 对试剂的需求量较大，成本较高。

2. 液相合成

液相合成法最初由Bayer和Mutter在1972年提出，其基本原理类似固相合成法，区别 在于液相合成法使用了可溶性的试剂代替了固相树脂与起始氨基酸的C端连接。与固 相合成法相比，液相合成法的优势在于无需重复进行洗脱进而可以减少试剂的用量， 降低成本并且更加环保。在液相合成法中，最初使用的液相溶剂是聚乙二醇，其成本较低且利于后续产物的纯化，但其对于氨基酸的载量较低，因此合成的效率较低， 不适合中长肽段的大规模合成。随着液相合成法的发展，在实验室层面有许多新的 载体试剂被提出，包括聚碳酸酯、疏水多聚物等。

3. 生物合成

（1） 酶解法是一种特殊的制备多肽的方法，其原理在于通过特定的蛋白酶，例如 碱性蛋白酶、胰蛋白酶等，在特定的氨基酸位点对蛋白质进行水解，得到水解后 的多肽产物。在实验室研究和商业化生产中，酶解法主要被用来制备具有生物活 性的食物来源多肽，例如坚果多肽、牛乳多肽等。在实验室层面，通过酶解法制 备的多肽被发现具有抗氧化、降血压等生物学功能；但在商业化生产层面，其主 要属于医用食品或保健品。因此，酶解法是一种应用范围有限的多肽制备方法， 目前不属于多肽药物的常用生产方法。 （2） 发酵法也是一种生产天然产物多肽的方法。其原理在于通过微生物的代谢生 产具有生物活性的天然产物多肽。例如，瑞士乳杆菌和嗜酸乳杆菌的发酵产物中 可以提取到一种具有降血压功能的多肽。由于发酵法只能用于生产微生物自身可 以产生且被证明具有有益生物学功能的多肽，因此其应用范围很窄，目前不属于 多肽药物的常用生产方法。 （3） 基因重组法于1982年第一次被用来生产人源胰岛素，是目前在多肽药物生产 中应用最多的生物合成方法。基因重组方法包括两个主要步骤，一是设计含有编 码产物多肽的基因片段并将其扩增，二是在宿主细胞内表达该基因片段。基因重 组法使用的宿主细胞主要是微生物，由于无需多肽载体和保护基团，其与固相合 成法和液相合成法相比具有生产成本较低、生产效率较高的优势，目前在肽类抗 生素、干扰素、人源激素等多肽药物领域都有商业化应用。与化学合成方法相比， 基因重组法的缺点在于副产物较多，产物纯化较困难的缺点。

4. 诺泰生物固液相合成拥有较强的优势

基于对多肽序列的理解以及大量的理论预测和实验验证，公司创造性的开发了多肽 药物的合成策略，引入了短肽片段技术，利用小分子化药液相合成技术合成短肽片 段后，再应用于固相合成，解决了快速高效合成困难序列和困难肽段等技术难题， 并避开或抑制了合成中错接、缺失、消旋等杂质的产生及其他副反应的发生，从而 极大的提高了合成收率和效率，并降低了粗肽溶液的杂质谱复杂程度。

通过技术融合，公司建立了基于固液融合的多肽规模化生产技术平台，使公司具备 了侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤级的大生产能力，在多肽原料药规模化 大生产领域建立了较强的竞争优势。

利用该技术平台，公司自2019年利拉鲁肽验证批生产的单位成本大幅下降，2019 年 度、2020年1-6月公司利拉鲁肽系列产品的平均销售成本分别为63.02万元/kg、68.76 万元/kg，较2018年度的450.35万元/kg 大幅下降。 根据诺泰生物首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函的回复中的 数据，同行业某拟上市公司披露的招股说明书（申报稿）披露其2017年至2019年度 平均单位销售成本为168.94万元/kg，诺泰生物单批次产量远超过上述拟上市公司， 且单位销售成本仅为其40%左右，体现了公司的技术先进性。

（二） 多肽药物的分离与纯化，决定成本的关键步骤

多肽的工业化生产技术挑战主要在于：1.多肽药物纯化要求与难度较高；2.长链多肽 药物规模化生产存在技术瓶颈，收率较低；3.实验室走向放大生产后的生产成本，产 量规模、生产布局与设备需求。多肽药物在合成过程中需要经过多步化学反应，副 反应较多容易出现错接肽、消旋肽、缺失肽等较多且较大的杂质，导致合成及生产 过程的效率和收率较低。由于多肽药物规模化生产时对合成工艺和生产控制的要求 较高，在工艺放大生产过程中，存在收率低的情况，单批次产量仅能达到克至百克 级的水平，大规模生产的能力建设也十分重要。 多肽药物对于纯度的要求较高，一般需要到达99%以上，单杂0.1%以下。通过合成 获得的产物多为粗肽，成分较为复杂（含目标多肽及结构相似的多肽），通常反应后 杂质数量往往多达百种以上，所以需要进一步分离纯化。分离的方法包括反相高效 液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等，反 相高效色谱仪应用较为广泛，同时一般可以采取多种方法结合使用或者采用多柱系 统进一步提高分离纯化的产量和收率同时降低成本。 根据化学合成多肽药物的杂质特点，可将其分为肽相关杂质和非肽杂质：肽相关杂 质的报告限、鉴定限和质控限分别为0.1%、0.5%和1.0%；非肽杂质的研究可参照小 分子化药相关指导原则进行。

纯化阶段，公司掌握了反相串联色谱创新性应用，结合公司的高压制备液相系统等 设备，提高了杂质的去除能力，纯化效率并降低了收率损失。

以利拉鲁肽为例，通过在纯化及生产控制等方面的技术提升及控制，所生产的利拉 鲁肽原料药的总杂质，包括高分子杂质、细菌内毒素、微生物在内的多种杂质，与国 内某企业相比，杂质水平显著更低，多肽含量更高。

（三） 合成方法+产能优势，奠定公司在多肽原料药市场重要地位

从整体上看，公司通过不断进步的包括侧链修饰、糖基化、酯化甲基化等的固液相 结合的多肽合成技术，以及从5L到1000L不等的固相多肽合成反应器为多肽合成量 多样性以及合成效率提供了重要保证。同时公司拥有的多台国内外知名企业的制备 纯化色谱仪、制备液相，保证了生产的多肽产品的纯度。

根据诺泰生物2023年报披露，公司加大固定资产投资，提升公司生产能力。在多肽 方面，IPO募投项目“106车间多肽原料药产品技改项目”顺利投产，作为新建成的 第三代多肽生产车间，车间配备行业领先的工业机器人、DCS自动控制系统、全密 闭生产系统、全自动合成系统、全自动裂解系统、进口液相制备生产线，实现了生产 数字化、智能化、规模化，公司多肽原料药产能现已达吨级规模。 此外，公司同步规划新建多肽生产车间，预计2025年底多肽原料药产能将达数吨级。 得益于公司在多肽领域二十余载的深耕细作，加之以多年积累融合的多肽大生产管 理团队，公司司美格鲁肽等多个长链修饰多肽原料药的单批次产量已达10公斤以上。 截至2023年报披日，在CDE登记的五家司美格鲁肽原料药企业中，公司是唯一一家 包装规格达到1kg/袋的企业。

公司的多肽原料药面向全球市场，建立了符合国际法规市场标准的生产质量管理体 系，多次通过国内外GMP符合性检查及药企的现场审计。目前，公司的多肽原料药 已销往美国、印度、加拿大、欧洲等海外市场，主要客户包括 Cipla、Apotex、Chemo、 Teva、Dr.Reddy、普利制药、齐鲁制药、健友股份等国内外制药公司，支持其制剂 的研发或注册申报。

（四） 技术平台质量成本优势扩大公司先发注册优势

从GLP-1类药物来看，市场空间巨大增速高。根据诺和诺德官网，2023年诺和诺德 司美格鲁肽销售额约211亿美元（1丹麦克朗≈0.1448美元）。2019-2023年司美格 鲁肽销售额CAGR为89.58%。目前诺和诺德收入仍受到产能限制，未来有望拥有更 大的产品空间。

从礼来GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽来看，同样取得了优异数据。根据礼来官 网披露，2022年、2023年礼来替尔泊肽销售额分别为4.83亿元和53.39亿元，2023 年同比增长1006.51%。2024年Q1礼来替尔泊肽销售额23.24亿美元。全年销售额有 望突破100亿美元。

根据公司关于2023年年度报告信息披露监管问询函的回复公告披露，截至2023年 12月末，公司已取得16个原料药品种的国内原料药登记，7个制剂品种的国内药品注 册证书；12个原料药品种获得美国FDA药品DMF/VMF 编号，司美格鲁肽、利拉鲁 肽、磷酸奥司他韦等原料药品种已通过与制剂的关联技术审评。

根据药智网CDE司美格鲁肽原料药注册查询，目前诺泰生物是司美格鲁肽CDE注册 企业中唯一一家上市企业。美国DMF方面，诺泰早于2021年11月1日在美国DMF注 册。

替尔泊肽方面，诺泰生物也于2024年2月6日于美国进行DMF注册。根据公司2023年 年报披露，截至2023年末，公司已取得12个原料药品种的美国DMF/VMF编号，可满 足下游制剂客户在FDA的申报需求。

公司率先取得注册并具有杂质以及成本方面的优势，有利于终端客户购买公司原料 药进行小试中试及验证批的研究。后续更换原料药供应较为繁琐。 根据CDE发布的指导原则，变更制剂所用原料药的供应商不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。变更制剂所用原料药的供应商，不论变更后的原料 药是否为已获得批准的原料药，均需要对变更后的原料药和制剂进行一系列研究验 证工作。

（五） 更加聚焦的研发管理团队，前瞻性研发布局扩大自身优势

目前公司拥有更加聚焦的研发管理团队。高管多为药学背景人才， 多肽专业人才占 比大。公司会更加聚焦于多肽领域，提升多肽CDMO/多肽原料药发展速度。

三、定制类收入稳健增长，自主选择类产品收入增速快 速提升

公司是自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业。在高级医药中间体、原料 药到制剂的各个领域，公司积极发展自主选择产品和定制产品双轮驱动的发展格局。

（一）定制类产品及技术服务：化药 CDMO 为基本盘，多肽 CDMO 逐渐 发力

CDMO：在定制类产品及技术服务方面，凭借较强的研发与合成能力在艾滋病、肿 瘤、关节炎等多个重大疾病领域，采用定制研发+定制生产的方式，已经累计服务项 目超过300个，解决创新药品研发过程中的技术瓶颈、生产工艺路径优化及放大生产 等难题和美国因赛特（Incyte）、美国吉利德（Gilead，抗艾滋病药Biktarvy）、美国 因赛特（创新药 Ruxolitinib）德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、美国福 泰制药（Vertex）、前沿生物（多肽类抗艾滋病药艾博韦泰）等都形成了良好的合作 关系。 CMO：公司在CMO的业务不断成长，凭借符合国际法规市场标准的生产质量管理体 系和 EHS 体系、多肽药物和小分子化药的合成与规模化大生产核心技术、先进的生产设备、设施，为客户提供符合下游制剂生产要求的原料药供应服务。与硕腾 （Zoetis）和前沿生物等都形成了良好的关系。

公司业务面向全球市场，凭借较强的研发实力和完善的产品质量管理体系，公司与 众多国内 外知名的制药公司客户建立了长期与稳定的合作关系，客户粘性强。公司 CDMO 业务的客户主要 包括美国因赛特（Incyte）、美国吉利德（Gilead）、德国 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、美国福泰制药（Vertex）、前沿生物、硕 腾（Zoetis）等国内外知名创新药企， 服务了包括 Biktarvy、Ruxolitinib、艾博韦泰 等一大批知名创新药项目。公司自主开发的原料 药已销往韩国大熊制药 （Daewoong）、印度西普拉（Cipla）、印度卡迪拉（Cadila）、印度 Orbicular 制 药、以色列梯瓦制药（Teva）、印度雷迪博士实验室（Dr.Reddy）、普利制药、齐 鲁制药、健友股份等国内外知名制药公司。

公司重点项目情况包括： （1） 公司 APC037、APC039 是美国因赛特（Incyte）创新药 Ruxolitinib 的高 级医药中间体，公司支持 Ruxolitinib 的研发及首次商业化生产，将其原先 采用的难以规模化生产的碘化物前体改为溴化物，突破了商业化生产的技术 瓶颈。因赛特创新药Ruxolitinib2023年销售额为26亿美金，2020-2023年 CAGR为10.25%。 （2） APC137为公司快速响应美国吉利德的需求，在较短时间内创造性的设计了 工艺路径，解决了其抗艾滋病新药 Biktarvy 关键中间体合成过程中长期存 在而未能有效解决的氟原子脱落难题，有效保障了其后续的研发进程和商业 化销售。目前biktarvy2023年终端销售额为118.50亿美元，2020-2022年 CAGR为17.75%。

（二）自主选择类产品服务：原料药+制剂双轮驱动，高价值量产品陆续 放量

原料药：公司原料药方面主要以多肽原料药为主。主要产品包括司美格鲁肽系列、 醋酸兰瑞肽系列、替尔泊肽系列、氟维司群系列、利拉鲁肽系列等。

公司储备方面，聚焦在糖尿病、心血管疾病、肿瘤等主要疾病治疗领域；公司以多肽 药物为主、兼顾小分子化药搭建了丰富的产品管线。

公司自主开发的奥美沙坦酯氨氯地平片、注射用比伐芦定、氨氯地平阿托伐他汀钙 片（合作项目）均已取得注册批件；阿托伐他汀钙取得国内原料药上市申请批准通 知书，司美格鲁肽、利拉鲁肽、磷酸奥司他韦等6个原料药品种已在美国通过与制剂 的关联技术审评。匹可硫酸钠、醋酸西曲瑞克、阿戈美拉汀、依帕司他、醋酸去氨加 压素5个原料药品种正在CDE的审评审批中。 制剂类：公司主要制剂品种包括磷酸奥司他韦胶囊和注射用胸腺法新为主。2023 年 度，由于春季冬季国内流感高发，国内市场对治疗流感和增强免疫力的药品需求有 所增加，导致公司磷酸奥司他韦胶囊和注射用胸腺法新产品销售额增长较多。

公司匹可硫酸钠颗粒、磷酸奥司他韦干混悬剂、依折麦布阿托伐他汀钙片（合作项 目）3个制剂品种正在CDE审评审批中。磷酸奥司他韦颗粒（合作项目）已上市。

寡核苷酸药物：随着化学修饰、递送系统等关键技术的突破，寡核苷酸药物有望带 来更多发展。凭借学科交叉的研发能力，公司开始战略布局寡核苷酸药物领域，坚 持以研发为驱动，将现有业务优势复制、延伸至寡核苷酸药物领域，在深耕现有优 势领域的同时，公司已经布局了诺信那生钠等产品，有望拓展公司未来增长新动力。

编辑：火腿肠