2024年微芯生物研究报告：西达本胺卷土重来，联合治疗实体瘤潜力巨大

1 微芯生物：国内稀缺的开发全球首创或同类最优的创新药企

1.1 公司经历二十多年的稳步发展，已完成创新药完整产业链布局

微芯生物是一家以核心技术驱动， 构建具有全球竞争力产品线的原创新药企业。公司已形成从早期探索性发现到商业化的完整产业链布局。公司已成功开发出了全球首创（First-in-class） 且同类最优（Best-in-class）的原创新药。目前在中国有2个药 3 个适应症上市销售，在日本有 2 个适应症上市销售以及在中国台湾有一个适应症上市销售，且在肿瘤、代谢病和中枢神经系统疾病等领域布局了多个具有差异化优势和全球竞争力的研发项目。目前获批上市销售的两个产品西达本胺（商品名为“爱谱沙®/Epidaza®”） 、西格列他钠（商品名为“双洛平®/Bilessglu®”），均为国家 I 类原创新药。

截至 2023 年 12 月 31 日， 公司控股股东、 实际控制人仍为LUXIANPING，其个人及一致行动人海德睿达、海德睿远、海德鑫成、海粤门、海德睿博、海德康成合计持股 27.5%。

鲁先平博士 2000 年 9 月率先辞职回国融资、创办微芯生物。公司核心技术人员加入公司已经超过 20 年，具有丰富的小分子药物研发经验和项目管理经验。

1.2 西达本胺 PTCL 适应症稳定现金流，西格列他钠23 年开始步入放量期

2023 年公司实现营业收入 5.24 亿元，同比基本持平。主要原因是2023年未发生触及西达本胺在美国授权的里程碑事件，而 2022 年确定授权收入为4382万元。2023 年公司归母净利润 8900 万，同比增长 408.1%。截至2023 年底，主要产品西达本胺 2023 年销售收入 4.67 亿，与 2022 年基本持平。西达本胺覆盖处方医院1300多家，在全国 713 家药店均有销售。独特机制带来联合用药治疗前景，多项临床试验进度顺利，具备长期增长潜力。 西格列他钠是全球首个获批的 PPAR 全激动剂类药物，治疗2 型糖尿病效果显著，纳入 2022 年医保目录后迅速放量，2023 年销量增长760%，销售收入实现4225万元，同比增长 167%。西格列他钠于 2023 年 1 月通过谈判成功纳入《2022年版国家医保药品目录》后转向进院销售，公司自营团队联合海正药业大力推动西格列他钠在公立医疗机构的准入工作，西格列他钠已准入医院1052 家，覆盖了全国1850 家药店。

1.3 公司 2023 年加大研发投入，2024 年将迎来多个关键里程碑事件

2023 年公司销售费用、管理费用平稳增长，研发投入增加达到4.05亿，同比增长 40.60%，其中当期费用化金额为 2.7 亿元，研发费用同比增长65%。主要因微芯新域引进 NWY001 双抗产品，支付首付款及获得中国I 期临床批件的里程碑付款共计 5000 万元已全部进入当期费用。截至 2023 年底，公司研发人员315名，研发人员数量占公司总人数的比例为 29.8%，其中硕博学历的研发人员占比44%。

2024 年展望：1）两项适应症获批上市：西达本胺联合R-CHOP 一线治疗MYC/BCL2 双表达弥漫大 B 淋巴瘤，西格列他钠联合二甲双胍治疗2 型糖尿病；2）多项临床数据读出：西达本胺联合 R-CHOP 一线治疗弥漫大B 淋巴瘤III 期数据、西格列他钠 NASH 的 II 期、西达本胺+替雷利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌II 期数据；3）预期 1 项递交上市申请：西奥罗尼单药三线治疗小细胞肺癌；4）多个重大适应症临床试验研究稳步进展：国内，西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗三药联用治疗晚期 MSS/pMMR 结直肠癌 III 期递交 IND，西达本胺+替雷利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌 III 期递交 IND；5）临床 I 期数据：2024 年内有望看到PD-L1 小分子抑制剂PD/PK 数据和和初步安全耐受性。

2 西达本胺：血液瘤大适应症占位，实体瘤开启第二增长曲线

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)抑制剂是一种表观遗传调控剂，可通过对特定区域染色质重塑来实现其靶向抗肿瘤作用。HDAC 过度表达或活性异常，与肿瘤发生发展高度相关，而抑制 HDAC 的功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。西达本胺是公司自主研发的全球首个具有亚型选择性的HDAC抑制剂，是全球首个用于外周 T 细胞淋巴瘤的口服药物，也是迄今为止全球唯一获批用于治疗实体瘤（乳腺癌）的 HDAC 抑制剂。 西达本胺的境内化合物专利 2023 年已经到期，根据药融云，目前没有西达本胺仿制药相关申报数据。公司对西达本胺有多项核心专利仍在保护期，西达本胺的晶型及其制备专利、西达本胺用于癌症治疗的用途专利分别将于2032 年和2034年到期。

2.1 血液瘤：弥漫大 b 淋巴瘤预计 24 年中获批，销售合计有望超10亿元

2020 年中国新发非霍奇金淋巴瘤 9.3 万例，外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟 T 淋巴细胞的恶性增殖性疾病，在亚洲人群中占非霍奇金淋巴瘤的15%~22%，以此推算年新发患者约 1.4-2 万人。2014 年，西达本胺在中国获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的 PTCL 患者。西达本胺单药治疗复发难治 PTCL 的关键 II 期临床试验的 ORR 接近 30%，CR 率14%，mPFS、mOS期分别为 2.1、21.4 个月。2018 年《西达本胺治疗外周 T 细胞淋巴瘤中国专家共识》建议IPI 低危复发难治患者应用西达本胺单药治疗，中、高危患者应用西达本胺联合治疗方案。经我们测算目前西达本胺二线治疗 PTCL 渗透率已经达到近50%，充分验证其疗效优异。 2023 年 7 月，西达本胺联合 R-CHOP 初治、MYC/BCL2 双表达DLBCL上市申请获受理并纳入优先审评，公司预计 2024 上半年获批上市并参与2024年医保谈判。弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，在中国占 35%～50%，以此测算中国年新发 DLBCL 患者约3.3-4.7 万人。DLBCL的治疗模式是以 R-CHOP 方案为主的综合治疗，指南建议所有DLBCL 患者常规进行IHC检测 C-MYC、BCL2，如果 C-MYC 阳性率≥40%、BCL2 阳性率≥50%，Ki-67指数＞80%阳性，提示预后不良，30%患者具有 MYC/BCL2 双表达特征。根据公司公告，从目前的 III 期结果看，联合西达本胺后R-CHOP方案的CRR在 MYC/BCL2 双表达患者获得了显著的统计学意义改善，同时PFS、EFS也看到了明显获益。我们预计西达苯胺联合 R-CHOP 将成为MYC/BCL2 双表达患者的首选方案，未来可以扩大西达本胺的销售额，经测算西达苯胺在血液瘤的销售峰值有望超 10 亿元。

2.2 乳腺癌：HDAC 抑制剂在实体瘤领域的首次成功，彰显公司研发实力

西达本胺是迄今为止全球唯一获批用于治疗实体瘤（乳腺癌）的HDAC抑制剂。2019 年 11 月，在中国获批用于联合芳香化酶抑制剂治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。2023 年 3 月，在中国台湾同样获批乳腺癌适应症。联合用药方案下，患者生存显著获批，非血液学不良反应与西达本胺和依西美坦已知不良反应特征相似，严重程度以 1~2 级为主，均可好转或恢复，无后遗症发生。

目前 FDA 已获批的非选择性 HDAC 抑制剂伏立诺他（Vorinostat ）和罗米地辛（Romidepsin）都仅获批了淋巴瘤适应症。恩替诺特（Entinostat）是选择性HDAC抑制剂，最早由拜耳先灵制药开发转让给 Syndax 。恩替诺特海外实体瘤的临床进展并不顺利，治疗乳腺癌的全球 III 期临床 2020 年终止。我们不得不提出疑问：同样是 HDAC 选择性抑制剂，同样是联合依西美坦治疗HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，为什么恩替诺特失败了？我们认为，恩替诺特本身的药学特性欠佳为主要原因：1）有效性：在乳腺癌和NSCLC 均未提高患者的客观缓解率；2）安全性：体内代谢产物毒性很大，患者不能耐受导致停药，导致无法评估疗效或者不能发挥表观遗传的调控作用。

2.3 晚期结直肠癌：预计销售峰值超 20 亿元，2024 年内递交III 期IND

我们认为，西达本胺在乳腺癌的首次成功，证实西达本胺在有效性和安全性上述代表了目前 HDAC 抑制剂在肿瘤领域探索的最佳先锋。梅开二度，西达本胺在实体瘤的探索在 MSS/pMMR 晚期结直肠癌取得成功。目前占比更高（90%以上）的微卫星稳定型/错配修复正常（MSS/pMMR）晚期结直肠癌患者，无法从免疫单药治疗中获益。2024 年 3 月，Nature Medicine 发表了三药方案西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗联合治疗既往标准治疗失败的MSS/pMMR晚期结直肠癌的II期临床IIT研究，结果显示，ORR 达 44.0%，mPFS 达 7.3 个月，中位随访时间19 个月未成熟，肝转移患者和无肝转移者预后类似。与目前 MSS /pMMR 晚期结直肠癌三线标准疗法对比，ORR/DCR/mPFS/mOS 均有了显著提升。

基于以上突破性的 IIT 研究成果，公司计划 2024 年提交注册性III 期临床试验的 IND。由于三药联合方案是全球原创，公司将会III 期开放试验中不断观察用药疗效，以确认该组合未来在更前线治疗的临床方案的可行性。2022 年中国新发结直肠癌患者 51.5 万，其中约有50%会发展成晚期mCRC。过去 20 年，随着治疗手段及治疗药物的发展，晚期结直肠癌患者的生存期已经延长到30 个月左右。在经过一、二线标准治疗后，仍有约2/3 的晚期患者一般状态良好，需要进一步诊治。目前呋喹替尼为 MSS /pMMR 晚期结直肠癌三线标准疗法之一，2018 年获批上市，2023 年国内销售额约 7.7 亿元，按照药品说明书III 期临床患者平均治疗时间 3.7 个月，测算呋喹替尼人均年费约 2.8 万元，以此测算呋喹替尼获批上市 5 年后 2023 年治疗了约 2.77 万三线结直肠癌患者，2023 年渗透率约为16.94%。目前三药联用方案相比标准治疗方案有疗效更佳的潜力，我们假设三药联用方案III期注册性临床成功概率为 50%，2027 年获批上市，2033 年渗透率达到30%，患者平均用药时长 4.4 个月，经测算风险调整后，我们预计西达本胺结直肠癌适应症新增超过 20 亿销售峰值。

三药联用的结果使人兴奋，但三药联合可能存在的内在机制是什么？我们认为创新药开发过程中，往往是通过成功的“现象”即疗效去寻找“本质”即机制，而机制往往非常复杂且不唯一，这里我们仅从三个药各自的作用尝试回答。1）西达本胺本身的抑癌活性具体体现在：可以直接促进肿瘤细胞周期和凋亡（单药治疗），同时调控 Treg、NK、T 细胞的细胞因子和免疫活性（单药及联合免疫治疗）。上述两药方案信迪利单抗+西达本胺的ORR 为13%，说明西达本胺对PD-1 抗体效应有一定提升，但结果不算显著。 2）三药联合方案中，抗血管新生的贝伐珠单抗联合化疗是目前pMMR/MSS结直肠癌的一/二线推荐药物，贝伐珠单抗和西达本胺各自均有直接抑制肿瘤生长的作用，对进展较快的晚期结直肠癌有更快的响应速率，更快抑制肿瘤进展。同时可以改善肿瘤免疫微环境，因此联合信迪利单抗可以长期明显改善患者生存状况，上述三药联用 ORR 达到 40%以上，mOS 超过 19 个月。

最后探讨一个有趣的问题，西达本胺是三药联用的关键药物吗？我们认为，西达本胺独特的表观遗传机制发挥了关键的效应，主要基于：1) 从西达本胺自身特点来看：目前研究证明只有西达本胺这种I 类HDAC选择性表观遗传调控剂改善肿瘤微环境机制探索相对成熟。不同HDAC亚型在其中的调节作用也可能存在明显差异，得出的研究结果往往不一致，对免疫调控方面可能存在相反的作用。2023 年在柳叶刀子刊 eBioMedicine 发表的一项研究发现，非选择HDAC 抑制剂罗米地辛和西达本胺单药治疗小鼠模型没有任何显着差异。有趣的是，在抗 PD1+西达本胺中，涉及抗原呈递、启动和激活、运输和浸润以及细胞杀伤的免疫反应被激活，而抗 PD1+罗米地辛相关免疫反应没有明显变化。

2) 从历史临床研究数据来看：过去 PD-1 单抗+抗血管生成药物（呋喹替尼/瑞戈非尼）用于 pMMR /MSS 晚期结直肠癌的 Ib/II 期数据在ORR/mPFS上相比呋喹替尼/瑞戈非尼单药，提升不算显著。我们认为，抗血管生成药物能改善PD-1单抗的疗效主要通过阻断新生血管帮助更多 T 细胞浸润，但肿瘤本质还是“冷”肿瘤。

西达本胺从 2014 年国内获批第一个适应症 PTCL，到2019 年国内获批乳腺癌，2024 年才迎来了实体瘤研究的第二个重大突破研究进展。我们认为，主要由于HDAC抑制剂治疗实体瘤在全球范围内均处于“无人区”，西达本胺是全球第一个获批实体瘤（乳腺癌）的 HDAC 抑制剂，这也注定了西达本胺联合治疗实体瘤的道路并不拥挤，但却比较缓慢。 我们认为，理论上西达本胺联合抗 PD-1 可以在很多肿瘤响应，需要关注相关临床试验进展，进一步验证其机制的有效性。西达本胺联合替雷利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心 II 期结果预计2024 年中数据揭盲。此外，正在17 个国家开展联合 PD-1 的黑色素瘤全球多中心 III 期临床。而基于西达本胺优秀的机制，临床研究者发起的临床研究也正在进行中，包括肝细胞癌、晚期食管癌、三阴性乳腺癌等。

3 西格列他钠：已纳入医保放量加快，NASH临床III 期即将启动

3.1 2 型糖尿病：全新机制改善胰岛素抵抗，预计销售峰值超10 亿元

糖尿病是一种由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，胰岛素敏感性下降，胰岛素缺乏和生物学功能受损。根据 2018 年美国糖尿病学会诊断标准，中国成人总糖尿病患病率为 12.8%。中国有 1.4 亿成年人患有糖尿病，其中90%为2 型糖尿病。胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的核心发病机制，约 70%患者存在胰岛素抵抗。3B研究显示中国2 型糖尿病患者中合并血脂、血压异常高达 72%，三者均达标率仅为5.6%。西格列他钠是公司自主研发的全新机制胰岛素增敏剂，用于二型糖尿病及代谢综合征，是全球第一个获批治疗 2 型糖尿病的 PPAR 全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗，通过适度激活 PPAR 三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。

2021 年 10 月，西格列他钠获批用于 2 型糖尿病，每日一次口服，服药时间不受进餐时间限制，患者可及性和依从性得到了极大地提高。公司通过自身组建的代谢病产品事业部和独家授权合作方海正药业以及自身组建团队共同负责西格列他钠在中国的销售与学术推广。在 2023 年 1 月纳入医保目录，3 月开始纳入医保报销，日治疗费用为 5.84 元/天，放量迅速。进医保首年销售收入达到4225多万元，同比增长了 167%。销量 81.2 万盒，同比增长 760%。2023 年 6 月，西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病的补充适应症上市申请已获得受理。目前，西格列他钠已经覆盖1052家医院，涵盖 30 省份。2023 年 Q4 公司完成扩产，随着今年继续加快准入，补充新适应症，有望进一步放量。西格列他钠 2023 年 0.42 亿销售额，按照每位患者年费用2132 元，对应 2 万人，按照每年患者逐步增长，假设2033 年累计治疗约70万患者，对应超过 10 亿元销售峰值。

3.2 NASH：II 期临床试验达到主要终点，预计24 年内递交III 期IND

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因。一旦 NASH 发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。一项系统评价和荟萃分析表明过去 20 年 NAFLD 的总体患病率为 29.6%，超重和肥胖患者患病率患NAFLD的概率超过 70%，NASH 患病率超过 30%。而在 NAFLD 的糖尿病患者中，晚期纤维化的患病率为 17.0%。

对于 NASH 领域而言，全球目前仅有一款甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom于 2024 年 3 月获得 FDA 批准上市。由于 NASH 致病机理尚未完全摸清，现阶段包括 FGF21、GLP-1R、PPAR、THR-β等靶点百花齐放。与西格列他钠相同机制的泛 PPAR 激动剂 Lanifibranor 全球II 期临床NATIVE研究于2021年在《新英格兰医学杂志》上发表，肝活检结果显示lanifibranor 组的SAF-A评分至少降低 2 分且纤维化不恶化的患者百分比显著高于安慰剂组；在肝脏脂肪减少方面与 FGF21、GLP-1R 等靶点具有相似甚至更有的效果（非头对头）。Lanifibranor是第一个在 FDA 和欧洲 EMA 推荐的两个主要临床终点上均达到统计学显著结果的口服候选药物。目前 Lanifibranor 正在开展全球多中心临床试验，正大天晴获大中华区独家许可，2023 年 9 月已启动国内 NASH III 期临床。2024 年 3 月 18 日，公司宣布西格列他钠单药治疗NASH 的II 期临床试验（CGZ203 研究）首要疗效终点达成，预计 5 月向国际会议交稿，估计24Q4可以看到更详细的数据。基于现有数据，公司将投入全球多中心的III 期临床，预计2024年内启动中国部分的 III 期临床，计划 III 期临床通过肝活检作为终点指标。

4 西奥罗尼：多靶点激酶抑制剂，联合免疫治疗+西达本胺是增长点

西奥罗尼是公司自主设计和研发的具有全球专利保护的新分子实体，是一个多靶点多通路选择性激酶抑制剂，属于小分子抗肿瘤原创新药，可选择性抑制AuroraB、CSF1R 和 VEGFR/PDGFR/DDR 等多个激酶靶点。安罗替尼是正大天晴开发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。安罗替尼目前五个适应症均纳入医保，包括2018 年非小细胞肺癌（三线），2020 年小细胞肺癌（三线）、2020 年软组织肉瘤（二线）以及甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌。安罗替尼 2018 年首次上市后销售额迅速增加，2023 年JPM大会中中国生物制药表示，安罗替尼 2022 年销售额40 亿元+，预计峰值超过100亿元。

根据小细胞肺癌 2022 年 CSCO 指南，小细胞肺癌三线及以上治疗的首选推荐药物为安罗替尼。公司的西奥罗尼与正大天晴的安罗替尼均为VEGFR/PDGFR/c-Kit/CSF1R 靶点的高选择性抑制，西奥罗尼同时能够抑制Aurora B。对存在DNA复制及端粒维持功能相关基因活性异常的肿瘤，对于Aurora B 活性抑制更为敏感，通过抑制细胞周期调控激酶 Aurora B，或与其他细胞周期抑制化疗药物联合形成合成致死，进一步增强对肿瘤细胞的增殖抑制。

西奥罗尼拟突破性治疗的适应症为：1）单药治疗小细胞肺癌；2）联合紫杉醇周疗治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌；3）治疗小细胞肺癌获美国FDA授予孤儿药资格认定。根据公司临床试验进展，预计 2024 年 4 月到5 月小细胞肺癌的III期数据会揭盲，公司计划 6 月和 CDE 提交 pre-NDA，预计2024 年内正式递交小细胞肺癌适应症的上市申请。 西奥罗尼作为抗血管生成和抗细胞周期药物，与免疫疗法联用有望开启第二增长曲线。卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA-4 双抗）是康方生物自主研发的新型的、首创的 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，卡度尼利联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合 PD-(L)1 抑制剂治疗方案进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）正在进行 Ib/II 期临床研究。此外，西奥罗尼作为自主研发具有全球权益的创新药，有海外授权潜力。目前，西奥罗尼在美国 Ib 临床基本结束，在有全球合作伙伴的前提下，公司计划开展小细胞肺癌和胰腺癌的国际多中心试验。

公司预计 2024 年内正式递交小细胞肺癌适应症的上市申请，预计2025年获批，2026 年正式销售并进入医保谈判，2027 年快速放量，西奥罗尼为潜在的best-in-class药物，假设 2033 年三线小细胞肺癌适应症渗透率达30%，联合紫杉醇治疗难治性卵巢癌适应症渗透率 30%。 正大天晴的安罗替尼 5 个适应症均纳入医保，2018 年降价45%进入医保，按最新招投标价格治疗 4.6 个月周期（21 天），测算小细胞肺癌患者人均治疗费用约1.8万元。假设西奥罗尼治疗顺利纳入医保，此后随着其他适应症进入医保谈判，最后降价至约 2.1 万。

5 早期管线：口服 PD-L1 抑制剂与西奥罗尼和西达本胺有联用潜力

CS23546 是公司自主研发的一个小分子 PD-L1 抑制剂，通过结合PD-L1并诱导其内吞从而解除 PD-1/PD-L1 信号通路介导的免疫抑制活性，单药针对不同肿瘤移植瘤模型均有显著抗肿瘤药效，联合化疗或公司自有品种如西达本胺和西奥罗尼则可产生显著的协同抗肿瘤活性。 CS23546 已经获准在中国开展用于晚期恶性肿瘤的临床试验，目前正在国内开展 I 期临床试验，PD-L1 小分子很难开发，对亲和力、吸收能力、PD-1 结合时间要求都很高。公司预计有希望2024 年内口服PD-L1小分子药物的 PK/PD 和初步的安全耐受性数据读出。此外，公司自免管线有高选择性 JAK3 激酶抑制剂和酪氨酸激酶2（TYK2）高选择性小分子变构抑制剂，均为公司自主研发，正在国内开展I 期临床试验。

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