2024年医药行业专题报告：蛋白降解剂行业研究

一、 靶向蛋白降解简介

(一)小分子靶向药物研发的范式转移：从抑制到降解

经典的小分子药物的作用模式是“占据驱动”。自从 FDA 于 1977 年批准首款口服小分子肿瘤 靶向药——靶向雌激素受体（ER）的他莫昔芬用于治疗乳腺癌后，小分子药物开发通常聚焦于筛 选高亲和力的抑制剂。小分子抑制剂可和蛋白的活性位点或变构位点结合，以废除该蛋白的功能， 这是一种“占据（靶蛋白的某个位点）驱动（该蛋白功能的丧失）”的作用模式。 小分子抑制剂面临耐药突变和难成药靶点两大挑战。一方面，对小分子抑制剂响应的患者最 终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致。另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可 被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致 小分子抑制剂的效果不甚理想，这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。具体来说，有三类蛋 白难以开发小分子抑制剂。 1）以蛋白复合体形式发挥作用的靶蛋白：对蛋白复合体的一个亚基进行抑制难以使该复合体 完全失活，加之蛋白-蛋白相互作用难以被小分子阻断，因此蛋白复合体传统上被视为难成药靶点， 例如调控表观遗传的 PRC 蛋白复合体和 BAF 染色质重构复合体。

2）具有脚手架功能（Scaffold）的靶蛋白：部分蛋白不依赖或自身缺乏酶催化位点，通过结 合/招募其他蛋白从而间接的发挥功能。小分子药物和该类蛋白的结合难以完全废止靶蛋白的功 能，代表性蛋白如粘着斑激酶（FAK）等。近期 BTK 也被发现具有脚手架功能。

3）同源基因众多的靶蛋白：部分蛋白具有多种同源基因，这些同源蛋白具有高度的结构和序 列类似性（尤其是激酶活性区），但功能不尽相同。小分子抑制剂对特定靶蛋白的选择性相对受限， 可能会导致较大的副作用，代表性蛋白如 CDK 家族。

受限于小分子抑制剂的不足，2/3 的潜在靶点尚未成药。人体内约有 2 万个蛋白质编码基因， 现有研究显示其中约有 10%的蛋白和疾病发生有关，即约有 2000 个潜在靶点。然而根据 2017 年NRDD 综述的统计，彼时 FDA 批准的 1578 个药物仅仅靶向了 667 种靶蛋白，其中小分子药物靶向 了 549 种，大分子药物靶向了 146 种，仅占潜在靶点的 1/3。大量潜在靶点受限于小分子药物的 局限性难以开发药物。

蛋白酶体可选择性的降解带有泛素标签的蛋白质。人体内存在天然的蛋白质降解系统，其主 要作用是维持细胞内的蛋白稳态，包括调节蛋白的数量以及消除异常的蛋白（如错误折叠）。约有 80%的蛋白由泛素-蛋白酶体系统（UPS）完成降解。UPS 系统包括（Ub）、泛素活化酶（E1）、泛素 结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、26S 蛋白酶体和底物蛋白。泛素是一个由 76 个氨基酸组成的多 肽，广泛存在于各类真核细胞中。泛素经 E1 的活化后可和 E2 结合，随后在 E3 的催化下和底部蛋 白上的一个赖氨酸残基结合，带上泛素标签的底物蛋白随后被 26S 蛋白酶体识别并降解。 E3 连接酶可分为三种类型，绝大多数属于 RING 类。E3 连接酶需要识别降解的蛋白并将泛素 连接到该蛋白上，是 UPS 的关键因素，因此研究的更为充分。人体中约有 600 种 E3 连接酶，按照 催化机制的不同可分为 RING、HECT、RBR 三大类：RING 可将和 E2 结合的泛素直接转移到底物上， 而 HECT 和 RBR 先将泛素转移到自身上作为过渡，再将自身上的泛素转移到底物上。从数量来看， RING 类 E3 连接酶超过 500 种，而 HECT 和 RBR 类仅分别有 28 种和 14 种。

小分子药物可诱导 E3 连接酶结合靶蛋白，实现人工诱导的“靶向蛋白降解”。2001 年，Craig 博士在论文中首次提出蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子的概念，旨在利用小分子连接目标蛋 白（POI）和 E3 连接酶，连接后的 POI 会被挂上泛素标签，进而被 UPS 系统降解。这一过程可被 视为人工诱导的降解靶向蛋白。2010-2014 年，沙利度胺被发现可以诱导 IKZF1/3 蛋白和 E3 连接 酶的连接，从而实现对前者的降解。2019 年，靶向雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的 PROTAC 药物进入临床阶段。

相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物（TPD）的优势包括： 1）降解剂的药物用量更低； 2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能；3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂 无需和靶蛋白有高亲和力。

(二)蛋白降解剂可分为 PROTAC 和分子胶水两类

蛋白降解剂可分为 PROTAC 分子和分子胶两大类，两者作用机制类似，但结构和药学性质存 在较大差异。PROTAC 可分为三部分，POI 配体连接靶蛋白，通过 linker 与 E3 连接酶配体连接， 可诱导 E3 连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。因 PROTAC 分子具有 linker 和 两个配体分子，分子量较大，通常难以遵守类药五原则，通过提高生物利用度实现口服给药存在 较高的设计壁垒。分子胶通过改变 E3 连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而 导致蛋白降解，分子胶的分子量较小，代表性药物如沙利度胺、来那度胺等。

PROTAC 分子可理性设计，靶点和适应症比分子胶多元化。PROTAC 分子虽然分子量更大，结构 复杂，但由于其 2 个配体和 linker 均可定制，研究者可自行选择 POI 配体和 E3 连接酶配体。相 反，分子胶虽然结构较简单，具有更好的生物利用度，但其可定制性更低，较难获得指定 POI 的 分子胶。所以从海外的在研管线来看，PROTAC 要多于分子胶。分子胶的靶点主要集中在 IKZF、 GSPT1 上，适应症主要是血液瘤。已进入临床的 PROTAC 靶点既有已成药靶点（AR、ER、BTK 等）， 也有未成药靶点（IRAK4、MDM2、KRAS G12D 等）；PROTAC 适应症以肿瘤（包括实体瘤和血液瘤） 和自免疾病为主。解决透脑问题后，治疗肿瘤脑转移和 CNS 退行疾病的管线也已进入临床阶段。

(三)跨国药企持续投入蛋白降解剂，海外相关 biotech 超额收益显著

2018 年后 PROTAC 相关论文发表数量快速增长。PROTAC 自 2000 年提出以来，长期处于概念 阶段。伴随 PROTAC 理性设计的逐步成熟以及多家专注于 PROTAC 的 Biotech 的核心管线进入临床 阶段，临床前和临床研究数据逐渐发布，2018 年以后 PROTAC 相关研究论文的数量呈现爆发式增 长。2018 至 2023 年 Pubmed 每年新发表的 PROTAC 论文从 69 篇增长至 612 篇。

受益于 2023 年底 PROTAC 管线数据更新，近期美股蛋白降解标的显著跑赢 XBI。部分核心蛋 白降解剂管线（ARV-471、NX-5948 等）在 2023 年末的 ASH（美国血液学年会）、SABCS（圣安东尼 奥乳腺癌研讨会）发布的数据超市场预期，近期 PROTAC 标的超额收益显著。2023 年 10 月 30 日 至 2024 年 2 月 15 日，XBI 指数上涨 43%，美股蛋白降解相关标的显著跑赢 XBI 指数：4 家 PROTAC 公司（ARVN、KYMR、CCCC、NRIX）平均涨幅为 247%，分子胶公司 GLUE 上涨 78%。

MNC 对 PROTAC 技术平台和管线的引进保持高投入。2015 年至今 MNC 和合作伙伴（主要为 biotech）合计达成了 35 项 PROTAC 产品或技术平台授权引进协议。利用 Biotech 的技术平台帮助 MNC 开发指定靶点和适应症是主要的合作模式，直接引进临床进度较快的 PROTAC 管线的交易数量 相对较少，但金额更大。例如辉瑞引进了 Arvinas 的核心产品 ARV-471(ER 靶点)首付加里程碑合 计 24 亿美元，赛诺菲引进了 Kymera 的核心产品 KT-474（IRAK4 靶点）合计 21.5 亿美元。

(四)PROTAC 弯道超车机会多，抗体偶联降解剂是重要开发方向

PROTAC 任一组件的改变对成药性影响很大，存在较多弯道超车机会。PROTAC 的三个组成部 分，分别是 POI 配体、Linker、E3 连接酶配体，任一组件的改变均会影响 PROTAC 的选择性、降 解活性和口服利用度等。1）POI 配体：一般使用已经上市或报道的小分子抑制剂（如 BTK PROTAC 可使用伊布替尼作为 POI 配体）；2）E3 连接酶及其配体：E3 连接酶主要有 CRBN、VHL；CRBN 的配 体主要是沙利度胺、来那度胺其类似物；中短期的热点是开发新型 CRBN 配体（如苯甲酰胺）以避 免度胺对 IKZF 的降解；选择组织特异性的 E3 连接酶并开发对应配体是更长期的方向；3）Linker： Linker 的长短和成分对 PROTAC 分子的药物性质也有影响，常用的是烷基链和 PEG 链。

将单抗和降解剂偶联来充分发挥两者优势的抗体偶联降解剂（DAC）技术值得关注。DAC 相对 于 PROTAC 具有 3 项优势：1）降解剂分子的优化难度下降：DAC 可以在体内递送低生物利用度的 蛋白降解剂，对降解剂的生物利用度需求降低；2）偶联技术更加成熟：相较于其他递送方式如纳 米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟；3）抗体的选择性高于小分子药物。

Orum 和艾伯维的 DAC 均已进临床，单抗和降解剂组合的优化还在探索中。Orum 公司的 ORM5029（HER2 单抗+GSPT1 降解剂）和 ABBV-787（CD33 单抗+BRD4 降解剂）已进入临床阶段。伴随 抗体偶联技术和 PROTAC 技术的逐渐成熟，MNC 于 2023 年达成 3 项 DAC 合作开发协议，分别是 BMS 和 Orum、Seagen 和 Nurix、默沙东和 C4，其中 BMS 从 Orum 引进了 ORM-6151（CD33 单抗+GSPT1 降 解剂）。ADC 已有较多的单抗和弹头组合的探索经验，而 DAC 的合适单抗和降解剂组合还在探索中。

二、 Arvinas：靶向蛋白降解领域的先锋药企

(一)Arvinas 由 PROTAC 技术的发明人创立

Arvinas（股票代码:ARVN.O）由 RPOTAC 技术的发明人创立，是全球首家将 PROTAC 临床的生 物科技公司。耶鲁大学分子发现中心的负责人 Craig M. Crews 博士于 2001 年发表的论文首次提 出了 PROTAC 概念，他于 2013 年创立了全球首家专注于 PROTAC 的生物技术公司 Arvinas。Craig 博士长期研究蛋白酶体的调控机制，是一位成功的连续创业者。2003 年创立了 Proteolix 公司， Proteolix 研发出蛋白酶体抑制剂卡非佐米（2012 年被 FDA 批准治疗多发性骨髓瘤），该公司后被 Onyx 收购（2013 年安进收购了 Onyx）。Arvinas 于 2018 年在纳斯达克 IPO。

Arvinas 聚焦肿瘤，同时也探索 PROTAC 在 CNS 疾病的应用。Arvinas 的肿瘤管线靶点较为均 衡，既有已被充分验证的 AR、ER，也有探索中的 BCL6、KRAS G12D 等。在聚焦肿瘤适应症的同时， Arvinas 也利用 PROTAC 技术穿过血脑屏障的能力，探索其对 CNS 疾病靶蛋白降解的能力。针对帕 金森症的 LRRK2 降解剂已于 2024 年 2 月完成 1 期临床的首例患者入组。 Arvinas 和制药巨头开展多项合作，核心产品 ARV-471（ER PROTAC）全球权益由辉瑞拥有。 基于在 PROTAC 领域的技术积累，Arvinas 已经和辉瑞、基因泰克、默沙东、拜耳签订了共同开发 PROTAC 管线的协议，其中和拜耳的合作将 PROTAC 的应用延伸到农业领域。2021 年 7 月，辉瑞宣 布将和 Arvinas 共同开发 ER 降解剂 ARV-471，双方共享 ARV-471 的全球的开发成本和收益。首付 6.5 亿美元，股权投资 3.5 亿美元（约 7%股权），监管里程碑 4 亿美元，销售里程碑 10 亿美元。 由于辉瑞在乳腺癌市场的重点布局（哌柏西利和下一代 CDK 抑制剂），ARV-471 的推进也获得了较 多资源，目前有 2 项 3 期乳腺癌临床正在进行中。

(二)ARV-471：ER+乳腺癌的潜在 BIC 雌激素受体药物

HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗已进入靶向联合内分泌时代，但 CDK4/6 耐药患者亟需有效药物。 HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，HR+/HER2-型约占乳腺癌患者的 60%-70%，这部分患者通常可 从 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗中获益。内分泌治疗通常包括选择性 ER 调节剂（SERM，如他莫昔 芬 TAM）、芳香酶抑制剂（AI，包括 SAI 和 NSAI）和 SERD（氟维司群）三类药物。ER+/HER2- mBR 的一线和二线疗法主要由 CDK4/6 抑制剂、芳香酶抑制剂（AI）、氟维司群的单药和联用方案组成。 对于复发的 3L+ ER+/HER2- mBR 患者缺乏有效的药物，尤其是对 CDK4/6i 耐药的患者。 内分泌治疗失效可能和 ER 的编码基因 ESR1 发生突变有关。常见的 ESR1 突变包括 Y537S、 D538G 和 E380Q，这些突变通常发生在 ER 和配体结合的位置，导致 ER 的异常激活。研究显示经过 AI 治疗的患者中约有 30%存在 ESR1 突变。

小鼠模型显示 ARV-471 单药和联用对乳腺癌细胞的抑制作用均强于选择性 ER 降解剂（SERD） 氟维司群。ARV-471 和氟维司群均为 ER 降解剂，Arvinas 首先在小鼠模型中比较了两药的抗肿瘤 活性：1）单药测试在 ESR1 的 Y537S 突变 PDX 模型中进行，10 mg/kg 和 30 mg/kg 的 ARV-471 单 药的 TGI 分别为 99%和 103%，缩瘤效果强于氟维司群单药；2）联用测试在人乳腺癌细胞 MCF-7 小 鼠移植模型中进行，ARV-471 联用哌柏西利的 TGI 为 131%，高于氟维司群联用哌柏西利的 108%。

ARV-471 的 1/2 期临床针对 CDK4/6i 耐药的 ER+/HER2-转移性乳腺癌，分为 3 个部分。2019 年 8 月，Arvinas 启动了 ARV-471 的临床 1/2 期剂量爬坡、剂量拓展试验（NCT04072952），旨在 检测该药的安全性、耐受性和药代动力学特性。该临床由 3 个部分组成： 1）PartA：1 期剂量爬坡，从 30 mg 开始进行剂量爬坡，QD 连续给药 28 天确定 RP2D；2）PartB（VERITAC 研究）：2 期剂量拓展，以 RP2D 剂量测试 AR-471 的抗肿瘤活性； 3）PartC：1b 期剂量拓展，AR-471 和哌柏西利联用治疗，确定二者的联用剂量； 这 3 个 cohorts 的患者的前序治疗数将有所不同，但相同点在于，绝大多患者均接受过 CDK4/6 抑制剂的治疗。CDK4/6 联用内分泌药物一线治疗的 HR+/HER2-乳腺癌患者复发后缺乏有效的后线 药物。对于这类患者，ASCO 2021 公布的 VERONICA 临床显示：氟维司群单药的 mPFS 为 1.9 月， 临床收益率 CBR 为 13.7%，氟维司群联用维奈克拉（BCL2 抑制剂）mPFS 为 2.7 月，CBR 11.8%。

PartA 剂量爬坡期中分析显示 ARV-471 具有优秀的安全性。Arvinas 在 SABCS 2021 上公布了 ARV-471 的 1 期剂量爬坡 cohorts（PartA）的期中分析数据。患者基线上，入组的 60 名患者中， 既往接受过中位 4 线治疗，其中接受过 CDK4/6 抑制剂、氟维司群治疗的比例是 100%和 80%。安全 性上，从 30mg 爬坡到 700mg，尚未达到最大耐受剂量(MTD)，未发现剂量限制性毒性（DLT），治疗 相关副作用（TRAE）绝大多数为 1-2 级，仅出现 4 例 3 级 TRAE，占比 7%。治疗终止和降低剂量的 患者均只有 1 名(<2%)。 PartA 剂量爬坡期中分析显示 ARV-471 的临床收益率（CBR）为 40%（19/47），有 3 例确认的 PR。剂量爬坡的疗效分析显示 47 名可评估患者的临床收益率（CBR）为 40%，CBR 的定义为维持 24 周以上的 CR、PR 或 SD，其中有 3 名患者取得了确认的 PR。截止到期中分析进行时，有 14 名患者 仍在接受治疗，其中有 2 例患者的治疗时间已超 18 个月。 ARV-471 平均可将患者组织中的 ER 表达水平降低 64%，降解能力强于氟维司群。肿瘤活检的 结果显示，经过 ARV-471 的治疗后，患者肿瘤组织中的 ER 蛋白表达量平均下降 64%，其中 500 mg 组更是下降了高达 89%。和临床前的 PDX 模型一致，Arvinas 发现肿瘤 ESR1 突变的存在与否不会 影响 ER 的降解情况。ARV-471 降解 ER 的能力强于氟维司群，后者只能有约 50%的 ER 降解率。

PartB（VERITAC 研究）单药剂量扩展进一步明确 ARV-471 的安全性，200mg 剂量组安全性更 好。VERITAC 研究的数据于 SABCS 2022 发表，该研究入组的乳腺癌患者基线非常靠后，中位前序 治疗线数为 4，100%患者接受过 CDK4/6i 治疗，79%为 SERD 耐药，90%为 AI 耐药，73%接受过化疗。 合计入组 71 人，1 比 1 分配到 200mg 和 500mg 剂量组。TRAE 绝大多数为 1-2 级，仅出现 5 例 3 级 TRAE，占比 7%。200mg 剂量组未发生安全性导致的停药，仅 1 例需减剂量，而 500mg 组分别有 2 例和 3 例需要停药和减剂量。

PartB（VERITAC 研究）显示 ARV-471 的疗效可能强于口服 SERD 艾拉司群，未接受 SERD/化 疗人群 PFS 高达 19 月。ARV-471 在 ITT/ESR1m 人群的 CBR 为 38%/51.2%。ARV-471 在 ITT/ESR1m 人群的 mPFS 为 3.7 月/5.7 月，高于口服 SERD 艾拉司群的 2.8 月/3.8 月。对比患者的基线，虽然 VERITAC 的内脏转移比例低于 EMERALD，但氟维司群经治和化疗经治的比例远高于后者，因此两项研究具有一定的可比性。此外，事后分析显示：在未接受氟维司群和化疗的患者中（N=8），CBR 为 62.5%，mPFS 高达 19 个月。

ARV-471 单药治疗 2 线 ER+/HER2-乳腺癌 3 期临床（VERITAC-2）已启动，预计 2024H2 读出 顶线数据。辉瑞/Arvinas 于 2023 年 3 月启动 2 线 ER+/HER2-乳腺癌的 3 期临床（VERITAC-2），临 床设计充分考虑了 2 期 VERITAC 研究的结果，仅入组接受过 CDK4/6i 和内分泌治疗的乳腺癌患者 （即 SERD/化疗-naïve）。采取开放标签设计，选择氟维司群作为对照组，主要终点为 PFS（分别在 ITT 和 ESR1m 人群中分析）。预计 2024 年 H2 读出顶线数据。考虑到对于 CDK4/6i 耐药患者，氟维 司群单药的历史 PFS 不足 2 个月，我们认为本研究有较大概率成功。ARV-471 因此可能成为全球 首款上市的 PROTAC 药物。

PartC 数据显示 ARV-471 和哌柏西利联用具有可接受的安全性，哌柏西利减剂量情况超过历史数据。Arvinas 在 SABCS 2023 上发布了 ARV-471 和 CDK4/6i 哌柏西利（palbo）联用的 1b 期数 据。患者基线依然十分靠后，入组的 46 名患者中，既往接受过中位 4 线治疗，其中接受过 CDK4/6 抑制剂、氟维司群、AI、化疗治疗的比例分别是 87%、80%、96%、76%。ARV-471 剂量为 200mg，哌 柏西利为 125mg。联用的整体不良反应可控。最常见的 TRAE 是中性粒细胞减少（发生率 100%）， 其中 4 级中性粒细胞发生率为 41%，高于 PALOMA1-3 研究的 11%。46 例患者中，有 36 例患者（78%） 的哌柏西利剂量降低为 100 或 75mg，历史数据为 36%。整体受试者的哌柏西利剂量强度（dose intensity）为预设剂量的 63%，低于 PALOMA2-3 研究的 92-93%。

和 ARV-471 联用有望成为哌柏西利最佳的跨线疗法，疗效不受 ESR1 突变状态和哌柏西利剂 量减少影响。1）针对后线 ER+/HER2-乳腺癌，ARV-471 联用哌柏西利展现出优秀疗效：对于 ITT 人群，mPFS 为 11.1 月，mDOR 10.2 月，ORR 41.9%，CBR 63%，高于其他哌柏西利+SERD 联用研究。 2）Combo 疗效与 ESR1 突变状态无关：ESR1m 和 ESR1wt 的 ORR 分别为 47%和 42%，PFS 分别为 11.0 月和 11.1 月，提示 combo 可以无视 ESR1 突变状态。3）未发现哌柏西利减剂量导致疗效降低，哌 柏西利的联用剂量需在 3 期进一步探索：对于哌柏西利剂量从 125mg 减少到 75mg 或 100mg 的人 群，ORR 为 44%（N=25，中位接受治疗 36 周）；哌柏西利剂量未减少人群 ORR 为 33%（N=6，中位 接受治疗 8.1 周）。

ARV-471 联用哌柏西利 3 期（VERITAC-3 研究）挑战 1 线 ER+/HER2-乳腺癌，和现有 SOC 头对 头，预计 24H2 完成第一部分（哌柏西利剂量选择）。基于 1b 期联用研究和辉瑞对 CDK4/6i 的开发 战略，辉瑞和 Arvinas 启动了 1 线 ER+/HER2-乳腺癌的 3 期研究（VERITAC-3），实验组为 ARV-471+ 哌柏西利，对照组为哌柏西利+来曲咗（SOC）。该研究分 2 个阶段，第一阶段确定剂量：鉴于 1b 研究发现哌柏西利减剂量不影响疗效，3 期临床的第一阶段（Study lead-in，SLI）目的为确定哌 柏西利联用的剂量，分别测试 100mg 和 75mg，第二阶段为随机对照研究。公司预计 24H2 完成 SLI， 即确定哌柏西利剂量。

(三)ARV-766：第二代 AR 降解剂，可覆盖更多 mCRPC 患者

mCRPC 是前列腺癌的末期阶段，患者对 ADT 疗法不敏感。雄激素受体（AR）通路与前列腺的 正常功能相关，但同时也刺激了前列腺癌细胞的发生和生长。初诊的局部前列腺癌可通过手术、 放疗、ADT（雄激素剥夺疗法，即用手术或药物来降低雄激素水平）治疗，5 年 OS 接近 100%。但 有约 10%的患者初诊即为转移性前列腺癌，5 年 OS 仅为 30%。这部分患者多次复发后，前列腺癌 将进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），此阶段的前列腺不再响应 ADT 疗法。mCRPC 主要由 AR 相关的突变引起，包括 AR 表达量提升、AR 的点突变、AR 的剪接突变等。 mCRPC 缺乏有效的 3L+疗法，尤其对于鲁胺类/阿比特龙/化疗耐药患者。mCRPC 一线和二线治 疗主要药物为鲁胺类、阿比特龙、PARPi 和化疗。对于 1-2 线治疗进展的患者，核药 RDC（需 PSMA 阳性）、免疫检查点抑制剂（需要 MSI-H）是为数不多的选择。2022 年 3 月，基于 3 期临床 VISION 研究，诺华的核药 Lu-PSMA-617 获 FDA 批准用于 PSMA 阳性 mCRPC 的 3 线治疗。总体来看 3L+mCRPC 依然缺乏有效的治疗方式。

第一代 AR PROTAC（ARV-110）疗效和安全性良好，但疗效优势局限于 AR 878/875 突变患者， 商业价值受限。ARV-110 是全球首款进入临床的 AR PROTAC。1 期剂量爬坡和 2 期剂量扩展（ARDENT 研究）显示： ARV-110 治疗最受益的人群为 AR LBD 结构域 T878X/H875Y 突变的后线 mCRPC 患者， PSA50 为 54%，PFS 为 11.1 月，PSA50 和 PFS 横向对比其他后线药物均具有一定的优势；但对 AR L702H 或 AR-v7 剪切突变的 PSA50 仅有 4%。这些数据降低了 ARV-110 的市场潜力：2023 年美国后 线 mCRPC 患者中，有 13%具有 AR T878X/H875Y 突变，约有 11%患者具有 L702H 突变。

ARV-766 是在 ARV-110 基础上改进的第二代 AR PROTAC，更换了 E3 配体。在结构上主要有 2 处不同：1）对 AR 配体的修改：左侧芳香环上氯原子替换成甲氧基，中间的六元环改成四元环； 2）对 CRBN 配体的修改：将氟取代的沙利度胺替换为氟取代的苯甲酰胺。因此 ARV-766 对 AR 突变 的选择性以及分子的稳定性均有较大的提升。

ARV-766 作为 pan-AR LBD 降解剂具有更广泛的适用人群和更好的安全性，将优先启动 3 期研 究。ESMO 2023 公布了 ARV-766 的初步疗效和安全性数据。ARV-766 的安全性相较 ARV-110 有较大 提升，Gr3+ TEAE 从 16%降低至 8%，恶心腹泻呕吐发生率大幅降低，安全性数据支持 ARV-766 后 续向先前线 mCRPC 甚至 mCSPC 推进。疗效上，ARV-766 对 AR LBD 的突变（包括 L702H）均有良好 效果：在全部 AR LBD 突变的后线 mCRPC 中，PSA50 为 41%（N=17），其中 L702H 患者 PSA50 为 50% （N=8）。PFS 数据预计 2024 年读出。基于以上数据，Arvinas 将优先启动 ARV-766 的 3 期临床。 预计 2024Q2 和 FDA 讨论 3 期临床方案。

(四)早期管线：推进肿瘤难成药靶点和 CNS 新靶点降解剂

BCL6 PROTAC（ARV-393）已启动临床，治疗 DLBCL。BCL6 可调控 B 细胞生发中心形成，BCL6 突变是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的驱动突变，约 85%的 DLBCL 患者具有 BCL6 突变。ARV393 是口服 BCL6 PROTAC，已证明在 DLBCL PDX 模型中具有良好的疗效；FDA 已批准 ARV-393 的 IND，预计 24H1 完成首例患者入组。 KRAS G12D PROTAC 正在 IND 准备中，安斯泰来同靶点降解剂已进临床。KRAS 作为难成药靶 点之一，蛋白表面光滑、被众多上下游蛋白围绕且具有蛋白骨架功能。KRAS G12D 降解剂的临床 前数据远胜于抑制剂，Arvinas 的 KRAS G12D PROTAC 在结直肠癌和胰腺癌等 CDX 模型中观察到良 好疗效，对 MAPK 通路的抑制效果是 MRTX1133 的 30 倍。安斯泰来的 ASP3082 是全球首款进入临床 的 KRAS G12D PROTAC，2022 年 6 月完成首例患者入组。

LRRK2 是深具潜力的帕金森症靶点。研究显示富亮氨酸重复激酶 2(LRRK2)突变和过表达可通 过多重机制引起帕金森症，包括破坏溶酶体促进错误折叠的 α-突触核蛋白(α-synuclein)的扩散、破坏线粒体、引起神经炎症等。在细胞和动物模型中则发现 LRRK2 基因的敲除或抑制均具有神经 保护作用。 Biogen 的 LRRK2 抑制剂处于临床 2 期，早期数据初步验证了 LRRK2 靶点的成药性。Biogen 引 进了 Denali 的 LRRK2 抑制剂 BIIB122（DNL151）。2021 年 5 月 Denali 发布的 1/1b 期数据显示， BIIB122 调控了 LRRK2 相关信号通路，并可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质 BMP（溶酶体的 生物标志物）。Biogen 在 2022 年启动 2 项帕金森症临床，分别是针对 LRRK2 突变的 3 期 LIGHTHOUSE 和无需 LRRK2 突变的 2 期 LUMA 研究，同年 BIIB122 在中国的 IND 获批。2023 年，Biogen 宣布因 非数据原因中止 LIGHTHOUSE 研究，将资源聚焦于 LUMA 研究。

LRRK2 PROTAC（ARV-102）已完成 1 期临床的首例患者入组。Arvinas 在设计可穿血脑屏障的 PROTAC 上具有丰富经验，ARV-102 已在 NHP 模型中证明可有效降低脑部的 LRRK2 蛋白。药效学数 据显示，ARV-102 可有效减少 NHP 模型中溶酶体破裂。FDA 已批准 ARV-102 的临床申请，2024 年 2 月已完成首例患者入组。

三、 Kymera：聚焦自免的差异化 TPD 药企

(一)Kymera 拥有高度差异化的管线和适应症

Kymera（股票代码:KYMR.O）是一家由风险资本孵化的、专注于 TPD 领域的生物科技公司。 2016 年初，为进入 TPD 赛道，风险资本 Atlas Ventures 在马萨诸塞州孵化创立了 Kymera。在随 后的种子期中，早期团队在实验室中完成了一系列概念验证研究，包括重复论文结果、实现细胞 内靶向蛋白降解、发现新的 E3 连接酶配体等。2017 年 10 月，Kymera 完成 3000 万美元的 A 轮融 资并于 2020 年 8 月在纳斯达克 IPO。

Kymera 核心管线聚焦自免，通过降解关键蛋白来阻断炎症的关键通路。Kymera 尝试让口服小 分子有 Biologic-like 活性，最终替代需要注射给药的生物制剂。自免管线包括：1）KT-474（IRAK4 PROTAC）：和赛诺菲共同开发，1 期临床的特应性皮炎和化脓性汗腺炎组疗效和安全性良好，均已 启动 2 期临床，预计 25H1 读出顶线数据；2）自免早期管线如 KT-621（STAT6 PROTAC）、KT-294 （TYK2 PROTAC）预计将于 24H2、25H1 启动 1 期临床。此外，Kymera 有 2 款处于临床 1 期的肿瘤 管线：KT-333（STAT3 PROTAC）、 KT-253（MDM2 PROTAC），这 2 款管线针对淋巴瘤和白血病、实 体瘤的 1 期数据预计 2024 读出。 2020 年和赛诺菲达成合作协议，共同开发 IRAK4 降解剂 KT-474。Kymera 负责 1 期临床，赛 诺菲负责 2 期及以后的开发；首付 1.5 亿美元，里程碑合计最高 20 亿美元，美国市场 1 比 1 销售 分成，其他市场 Kymera 可获得梯度分成。

Kymera 拥有整合型 TPD 药物研发平台 PegasusTM，核心价值在于 E3 连接酶表达谱。Kymera 的 技术平台 PegasusTM整合了 E3 连接酶表达库、定量药理学、小分子化合物发现和优化、蛋白质建 模、新型分子胶优化等众多功能。我们认为其最大的价值是 E3 连接酶表达库部分，Kymera 充分 研究了 600 多种 E3 连接酶在不同细胞、组织中的表达情况，鉴定出多种特异性表达的 E3 连接酶 （未公开），这些 E3 连接酶只在某特定组织表达或缺失，利用这些 E3 连接酶的 TPD 药物有望获得 更加宽广的治疗窗。

(二)KT-474：聚焦皮肤自免疾病的 IRAK4 降解剂

KT-474 是 Kymera 的核心管线，临床 1 期适应症为特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）。 KT-474 是 IRAK4 蛋白的降解剂，目前处于临床 1 期阶段。根据健康人群的前 2 个部分即 SAD 组和 MAD 组的数据，KT-474 可将外周血单核细胞（PBMC）中的 IRAK4 表达量下调超过 90%，同时可降 低下游的炎症细胞因子的表达水平。1 期的最后一部分患者即 20 名 AD 或 HS 患者正在入组，疗效 数据预计在 2022H2 发布。 IRAK4 是 TLR/IL-1R 通路的枢纽，促进多种炎症和自免疾病。TLR/IL-1R 识别病原信号后，通 过其胞内结构 TIR 招募适配蛋白 MyD88，后者进而通过 death 结构域招募 IRAK4（IL-1R 相关激酶 4）蛋白，形成 Myddosome 复合体。IRAK4 通过反式自磷酸化被激活后，招募并激活 IRAK1/2，进 而激活下游信号通路如 JNK/p38、NF-κB 和 IRF 等，促进促炎症细胞因子分泌和免疫细胞增殖分化，最终导致多种炎症和自免疾病，如 RA、SLE、IBD、AD 等。

IRAK4 小分子药物竞争激烈，KT-474 具有潜在的差异化优势。IRAK4 作为炎症通路中的核心 成员之一，近年学界对其在肿瘤和自免领域的机制研究不断深入，但多家企业在开发 IRKA4 的小 分子抑制剂时遇到挑战。我们认为 KT-474 作为蛋白降解剂，在 IRAK4 上具有潜在的疗效和安全性 优势： 1） IRAK4 对 JNK/p38、NF-κB 的激活不依赖于其激酶活性，而是以脚手架的模式，小分子抑制 剂难以干扰这些功能。作为例证，辉瑞于 2022 年 5 月宣布终止 Zimlovisertib 的 AD 适应 症研究，吉利德于 2023 年 2 月宣布终止 GS-5718 的 RA 和 IBD 临床，只保留狼疮 2 期临床； 2） 蛋白降解剂对靶标蛋白有更强的选择性，可以避免小分子抑制剂常见的脱靶毒性。例如 2022 年 4 月，Curis 的 Emavusertib 因横纹肌溶解症等安全性问题被 FDA 要求暂停其血液瘤的临 床研究，可能与该分子的 FLT3 靶向性有关。

KT-474 的首发适应症化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）均为皮肤相关的自免疾病。根 据现有药物的疗效，我们认为 HS 的未满足临床需求更加显著。 现有疗法无法治愈化脓性汗腺炎，治疗目的仅为降低发作频率和发作持续时间，减轻炎症反 应，提高患者的生活质量。化脓性汗腺炎（HS）是一种因毛囊闭锁导致毛囊皮脂腺单位受累的慢 性复发性炎症性皮肤病。好发于顶泌汗腺分布区域，主要表现为青春期开始出现的皮损，继而形 成脓肿、窦道、瘢痕等。毛囊周围的固有免疫反应异常在 HS 发病中起重要作用，皮损处 IL-17、 TNF-α水平显著升高。欧美人群患病率 0.05-4.1%，男女比例 1：3；亚洲人群患病率 0.04-0.06%， 男女比例 1.6-2.5：1。HS 的治疗方案包括各类抗生素、阿达木单抗、维 A 酸类、糖皮质激素（泼 尼松等）、免疫抑制剂（环孢素等）。

特应性皮炎的治疗药物相对较多，但中重度 AD 口服药物仅有 JAK 抑制剂。特应性皮炎（AD） 是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。患者皮肤剧烈瘙痒，严重影响生活质量，常伴有过敏性鼻 炎、哮喘等，被认为是一种系统性疾病。Th2 型炎症是 AD 的基本特征，IL-4 和 IL-13 是介导 AD 发病的重要细胞因子。发达国家儿童 AD 患病率 10-20%，我国城市 1-7 岁儿童患病率为 13%。AD 的 一线治疗是外用糖皮质激素/钙调神经磷酸酶抑制剂（TCS/TCI），目前度普利尤单抗（IL-4 单抗） 和 JAK 抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼已在中国获批用于治疗成人或 12 岁以上中重度 AD。

临床前动物模型验证了 KT-474 的靶向降解、下调疾病相关细胞因子、改善症状的功能。 Kymera 在多种小鼠自免疾病模型中检测了 KT-474 降解血液中 IRAK4 蛋白、下调炎症因子、改 善疾病症状的能力：1）在 IL-33 或 IL-36 诱导的自免小鼠模型中，KT-474 可剂量依赖的下调血液 IRAK 蛋白浓度，在 150 mg/kg 浓度时，下游炎症因子 IL-5 含量或鼠耳厚度指标大幅领先 对照药物地塞米松；2）在实验性自免脑脊髓炎 MOG-EAE 模型中（模拟多发性硬化症）, 150 mg/kg 的 KT-474 改善症状的能力和诺华多发性硬化症药物 FTY720（芬戈莫德）类似。

KT-474 临床 1 期包含 3 个部分，完整数据已在 Nature Medicine 发表。KT-474 的临床 1 期 于 2021 年 2 月启动，分为 3 个部分：1）Part A 是随机双盲的单次给药爬坡（SAD），入组 57 名 健康人单次给药，剂量范围是 25-1600 mg；2）Part B 是随机双盲的多次给药爬坡（MAD），入组 48 名健康人连续 14 天每日给药 1 次，剂量范围是 25-200 mg；3）Part C 是开放标签单臂，入组 20 位 AD 或 HS 患者，给药 4 周后随访 2 周，临床终点不仅包括 PK/PD、生物标志物，还纳入了探 索性的疗效终点。KT-474 的 1 期研究完整结果发表于 2023 年 11 月的 Nature Medicine。

MAD 数据显示，KT-474 可大幅降低受试者血液和皮肤中 IRAK4 蛋白水平,但皮肤中 IRAK4 降 低速度较慢。MAD 组数据显示至稳定态时，KT-474 可将健康人受试者血细胞中 IRAK4 蛋白水平降 低 90%，可将皮肤中 IRAK4 降低 60-70%。KT-474 仅需 1 周即将血细胞中 IRAK4 降至稳定态，而皮 肤 IRAK4 蛋白下降至稳定态需 2 周。

瘙痒大幅改善和 IL1/TLR 被阻断后对神经的抑制相关。虽然 EASI 初步数据低于竞品，但 KT474 对瘙痒症状的改善具有较大优势。峰值瘙痒数字评定量表（Peak Pruritus NRS 24h，PP NRS） 是患者的自我报告，用于评估过去 24 h 的瘙痒状况。给药 4 周后，PP NRS 下降 51%，远高于竞品 21-34%的水平，显示 IRAK4 对免疫-神经的调节作用。 AD 的 2 期研究已启动（ADVANTA 研究），预计 25H1 读出顶线数据。赛诺菲/Kymera 计划入组 115 名 AD 患者，给药 16 周，随访 4 周，主要终点为 EASI。使用 2 个 KT-474 剂量组和安慰剂做双 盲对照。预计 2025 年初完成患者入组，顶线数据将于 25H1 读出。

化脓性汗腺炎结节数量改善和阿达木单抗类似，延长给药期大概率有望进一步提升。KT-474 1 期临床 HS 组入组 12 名患者，10 人纳入疗效评估，给药 4 周（75mg QD），再停药随访 2 周。化脓性汗腺炎临床反应（HiSCR）是医生的打分，HiSCR50 和 HiSCR75 分别定义为脓肿和炎性结节总 数较基线至少减少 50%和 75%。给药 4 周后，患者 HiSCR50 为 30%，和阿达木单抗数据类似；同理 由于 IRAK4 降解的迟滞性，2 期临床延长给药时间有望超越阿达木单抗的疗效。

KT-474 对疼痛症状的改善优于阿达木单抗。给药 4 周后，疼痛评分改善为 60%，高于阿达木 单抗的 39-58%，再次验证了 IRAK4 对免疫-神经的调节作用。 HS 的 2 期已启动（ZEN 研究），预计 25H1 读出顶线数据。赛诺菲/Kymera 计划入组 99 名 HS 患者，给药 16 周，随访 4 周，主要终点为结节总数减少；使用 1 个 KT-474 剂量组和安慰剂双盲 对照；预计 2025 年初完成患者入组，顶线数据将于 25H1 读出。

除 KT-474 外，Kymera 于 2024 年 1 月的免疫研发日上公开了 2 款自免管线。1）STAT6 是 IL4/IL-13 通路的下游转录因子, KT-621（STAT6 PROTAC）预计 24H2 提交 IND。STAT6 是 Th2 型炎 症细胞的驱动因子，也是 STAT 家族中唯一被 IL-4/IL-13 通路使用的转录因子。降解/抑制 STAT6 可起到类似 IL-4R 单抗的作用。2023 年 7 月赛诺菲引进 Recludix 的 STAT6 抑制剂，首付 1.25 亿美元。2）TYK2 在 I 型干扰素、IL-12 和 IL-23 信号传导发挥关键作用，KT-294（TYK2 PROTAC） 预计 25H1 提交 IND。TYK2 是 JAK 家族的四个成员之一，通过和 JAK1 或 JAK2 形成异源二聚体进 行信号转导。2022 年 9 月 BMS 的 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼获批用于治疗中重度斑块状银屑病。

(三)KT-333：全球首创 STAT3 降解剂

KT-333是STAT3降解剂，正在进行2L+T细胞淋巴瘤和实体瘤的1期临床。转录因子STAT3在调 控细胞生长和炎症反应发挥重要作用，该靶点的小分子抑制剂开发难度较大。Kymera开发的 STAT3降解剂KT-333在临床前模型中显示了对T细胞淋巴瘤的良好抑制作用，以及对免疫微环境的 改善进而有和PD1的协同作用。KT-333的1期临床正在进行，其中剂量爬坡1a期计划入组45名复发 难治T细胞淋巴瘤和实体瘤患者，初步数据已在ASH 2023发布，预计将在2024年更新。 STAT3 的异常组成性激活可通过多种机制促进肿瘤发生。STAT3 在信号传导和转录激活因子 （STAT）家族的 7 个成员中研究的最为充分。上游通路如 GPCR、TLR、生长因子受体、细胞因子受 体（主要是 IL-6）被激活后，通过 JAK 激活 STAT3，被激活的 STAT3 会进入细胞核启动一系列基 因转录。STAT3 的异常组成性激活被认为在肿瘤发生中发挥重要作用，其机制包括：1）直接上调 细胞周期相关蛋白（cyclin D 和 c-Myc 等）、抗凋亡蛋白（Bcl-xL、MCL1 等）；2）促进免疫抑制 性的细胞增殖，如 Treg 和 MDSC，形成免疫抑制的肿瘤微环境；3）增加 VEGF 分泌，促进肿瘤内 部血管的生成。

STAT3 小分子抑制剂遭遇挫折，反义核苷酸展现初步疗效，KT-333 是唯一进入临床的 STAT3 降解剂。STAT3 突变在肿瘤发生具有重要作用，但 STAT3 抑制剂开发遭遇了挑战。住友制药的小 分子抑制剂 Napabucasin 在两项分别针对胰腺癌和结直肠癌的 3 期临床中，和化疗联用组均未显 示相对化疗单药的 OS 改善，因此住友放弃了该药的临床开发。Ionis 公司针对 STAT3 靶点开发了 反义核苷酸（ASO）药物 danvatirsen，该药在和 PD1 单抗联用新辅助治疗早期 NSCLC 的临床中， 显示了相对 PD1 单药的反应率优势（MPR 31.3% vs 11.1%）。目前公布的 STAT3 降解剂中，只有 KT-333 进入临床阶段。

STAT3 驱动 T 细胞淋巴瘤发生，也降低实体瘤中的免疫活性。KT-333 首发的适应症为：1） 2L+ T 细胞淋巴瘤，包括外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）、皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）和大颗粒淋巴细 胞白血病（LGLL）。STAT3 突变在这些疾病中的占比为 40%-70%。PTCL 和 CTCL 容易复发，现有 2L+药物的 ORR 仅为 25%-30%；2）和 PD1 联用治疗实体瘤。 动物模型显示 KT-333 对 T 细胞淋巴瘤有完全且持久的抑制作用。Kymera 利用小鼠模型测试 了 KT-333 对 2 种 T 细胞淋巴瘤（SU-DHL-1 和 SUP-M2）的抑制效果（一周注射一次）。在 2 种模型 中 KT-333 均展现了剂量依赖的抑制作用，尤其是对于 SU-DHL-1 细胞，在第 14 天时，10 mg/kg 的 浓度即可完全抑制肿瘤生长。

STAT3 降解剂可提升肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤炎症因子，和 PD1 单抗有协同效应。Kymera 发现 KTX-201（公司开发的另一款 STAT3 降解剂）可上调小鼠结肠癌细胞 CT-26 表达的多种抗肿 瘤炎症因子，如 Infy、Stat1、Cxcl10 等，这些因子之前已被发现是 PD1 单抗临床有效的预测因 子。在小鼠肿瘤移植试验中，相较于单药组，KTX-201 和 PD1 的联用可大幅延长小鼠生存期。

KT-333 剂量爬坡显示了较好的安全性以及对血液瘤的初步疗效。Kymera 于 ASH 2023 上公布 了 KT-333 的初步数据。安全性方面，入组的 29 例患者中，共出现 3 例 3 级不良反应，分别是口 腔炎、关节炎、体重降低。淋巴瘤和实体瘤爬坡至剂量 5 且未发现 DLT，LGL-L 患者发现 2 例 DLT， 因此淋巴瘤和实体瘤将继续探索 MTD。疗效方面，CTCL 和 cHL 均观察到 PR，实体瘤观察到 4 例 SD。

四、 Nurix：血液瘤降解剂的先行者

(一)Nurix：立足 BTK 降解剂，向自免和 DACs 拓展

Nurix（股票代码:NRIX.O）是一家由学术界和风险资本携手建立、专注于靶向蛋白降解调控 的生物科技公司。2012 年，加州大学旧金山分校霍华德·休斯医学研究所的三位教授联合 Third Rock、Column Group 共同创立了 Nurix。在创始机构连续多轮投资后，2020 年 3 月，Nurix 完成 1.2 亿美元的 D 轮融资，Foresite 领投，Bain、Boxer 等知名机构跟投。Nurix 于 2020 年 7 月在 纳斯达克 IPO。

Nurix 核心管线是 BTK 降解剂，早期管线包括了自免和 DACs。Nurix 聚焦肿瘤，尤其是 BTK 靶点，其核心管线 NX-2127 和 NX-5948 均为 BTK PROTAC，区别在于前者保留而后者删除了 IKZF 降解能力，适应症均为 B 细胞淋巴瘤。目前两款管线均处于剂量爬坡阶段。除肿瘤管线外，公司 的早期管线还包括 IRAK4 降解剂 GS-6791 以及未公布靶点的抗体偶联降解剂（DACs）。 Nurix从对外合作收取费用已超3.5亿美元，显示了Nurix在PROTAC领域的技术实力。作为 PROTAC领域的先行者之一，Nurix已和赛诺菲、吉利德（IRAK4 PROTAC）、BMS/新基、辉瑞 /Seagen（DACs）开展合作。2015至今，Nurix已从上述4家合作伙伴获得3.52亿美元首付款和里 程碑付款，超过A-D轮融资累计获得的1.7亿美元，显示出该企业在降解剂领域的技术实力受到业 界认可。

(二)BTK 降解剂：NX-2127 和 NX-5948 差异化设计，已读出剂量爬坡数据

BTK 抑制剂是 CLL 和 MCL 的标准疗法，共价和非共价 BTKi 均已获批上市。CLL 的一线用药包 括免疫化疗、BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂、CD20 单抗。根据患者的分子分型、年龄、身体状态等选 择不同的方案。BTK 抑制剂单药或者联用 CD20 单抗是最常用的方案之一。业界习惯将 BTK 划分为 3 代产品：1）一代 BTKi 为共价抑制剂：依鲁替尼，2013 年被 FDA 批准上市，目前已获批 MCL、 CLL、WM、MZL、cGVHD 共 5 项适应症；2）二代 BTKi 同样为共价抑制剂，相较于一代产品提升了 BTK 的选择性因此有更好的疗效和安全性，如阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼；3）三代 BTKi 为非 共价抑制剂，可治疗对前 2 代 BTKi 耐药的 C481 突变。2023 年礼来的吡托布替尼（Loxo-305）的 3L MCL 和 3L CLL 适应症获 FDA 加速批准。

基于目前的临床研究，我们认为 CLL 领域的耐药问题主要来自 2 部分人群： 1）共价BTKi/BCL-2i双重耐药人群，耐药后可使用非共价BTKi：考虑到强生GLOW和CAPTIVATE 临床的优秀数据，BTKi 和 BCL-2i 联用的双口服、可停药方案可能是未来的 CLL 一线疗法。然而， 根据 Blood Advances 上的一项回顾性研究，BTK、BCL2 序贯疗法双重耐药患者的 mOS 仅为 3.6 月， 这些双重耐药人群存在较大的未满足需求，已上市的吡托布替尼是一种解决方案。 2）BTK 新型点突变引起的三代 BTKi 耐药人群，暂无有效疗法：一代和二代 BTKi 均为共价抑 制剂，该类分子可以和 BTK 的催化区域的半胱氨酸-481（C481）共价结合，从而抑制 BTK 的功能， C481 的突变可引起一代、二代 BTKi 的耐药。三代 BTKi 是非共价抑制剂，该类分子可和 BTK 的 SH3 结构域以一种较弱的、可逆的方式结合（氢键或者疏水键），使 BTK 发生构象改变并失活，因此三 代 BTKi 可以有效治疗一代二代 BTKi 耐药的、C481 突变的患者。但最新的 NEJM 研究显示，三代 BTKi 吡托布替尼可使 BTK 蛋白上出现更多新的点突变并导致耐药，最常见的突变为 L528W，这部 分耐药人群有较大的未满足需求。

发生新型耐药突变的BTK蛋白通过脚手架功能激活BCR的下游通路，是降解剂开发的理想靶点。 BTK蛋白的脚手架功能缺乏系统的研究。Nurix于2024年发表在Science的研究显示，三代BTKi常见 的L528W突变将导致BTK蛋白丧失激酶功能，但突变的BTK可通过招募HCK（造血细胞激酶）、ILK（整 合素连接激酶）等蛋白来激活BCR的下游通路。正构抑制剂难以消除BTK的脚手架功能，降解剂则 适合解决该问题。

NX-2127是BTK/IKZF双重降解剂，NX-5948是BTK降解剂。Nurix拥有2款处于1期临床的BTK降解 剂，但其结构和降解靶向性有所差异。NX-2127的发现过程发表于2024年的Journal of Medicinal Chemistry，经过对BTK配体、E3配体和Linker的多轮迭代筛选，确定BTK配体为化合物F（来源于 Pharmacyclics专利的化合物），E3配体为沙利度胺，但最终为了提高生物利用度，NX-2127去除了 化合物F的咪唑啉酮环。NX-5948结构也于TPD summit公开，其保留了完整的化合物F结构，E3配体 使用了苯甲酰胺衍生物，因此不再有IKZF降解活性。

NX-2127的B细胞淋巴瘤1期正在进行中，安全性良好。NX-2127是Nurix进展最快的管线，为 BTK/IKZF双重降解剂。NX-2127的适应症为B细胞淋巴瘤，包括CLL、MCL、DLBCL等。目前剂量爬坡 已入组54例，其中CLL 33例，中位前序治疗线数5,100%为BTKi耐药，27%为吡托布替尼耐药；NHL/WM 21例，中位前序治疗线数4，71%为BTKi耐药。安全性方面，最常见TEAE为疲倦、中性粒细胞减少 和贫血，3级TEAE发生率最高是中性粒细胞减少（43%）。

NX-2127针对复发难治CLL/SLL的ORR为41%，目前因制造工艺被FDA部分暂停临床。在27例疗效 可评估CLL/SLL患者中，NX-2127的ORR为40.7%（ASH 2022时的ORR为33%），无CR均为PR，SD为44.4%。 在17例疗效可评估NHL/WM患者中，出现2例CR和2例PR，ORR为23.6%。疗效可评估CLL/SLL患者中。 目前Nurix选择CLL/SLL和其他血液瘤的扩展剂量分别是100mg和300mg。2023年11月，由于制造工 艺问题，FDA宣布NX-2127的临床将部分暂停。

BTK 降解剂的开发重点转向 NX-5948，该化合物具有良好的临床前 BTK 降解活性、抑瘤作用 和透脑效果。不同的共价和非共价抑制剂均对携带特定 BTK 突变的肿瘤缺乏抑制效果，而 NX-5948 对野生型、C481S、L528W 等突变型 BTK 肿瘤均有显著的抑制效果。临床前数据显示 NX-5948 可将 循环 B 细胞和 TMD8 细胞中的 BTK 蛋白水平降低 80-90%同时具有良好的抑瘤作用。NX-5948 可穿 过血脑屏障，降解脑神经胶质细胞的 BTK 蛋白，延长 CNS 淋巴瘤小鼠的生存期。

NX-5948 的 1a 剂量爬坡正在进行中，安全性优于 NX-2127。NX-5948 的 1 期剂量爬坡预计入 组 66 例 B 细胞淋巴瘤（CLL 和 NHL 等），剂量范围为 50-600mg QD。根据 ASH 2023 更新，目前 CLL/SLL 患者已爬至 200mg，NHL 患者已爬至 450mg。目前已入组 26 例患者，CLL 和 NHL 的中位前 序治疗线数分别是 3 和 5。安全性方面，NX-5948 因无 IKZF 活性，整体安全性优于 NX-2127,3 级 中性粒细胞减少和 3 级贫血的发生率为 19.2%和 3.8%，远低于 NX-2127 的 42.6%和 14.8%。

NX-5948针对复发难治CLL/SLL和NHL的ORR分别43%和21%，预计2024年将会更新1a数据。在7例 疗效可评估CLL/SLL患者中，NX-2127的ORR为42.9%，无CR均为PR，SD为42.9%。在14例疗效可评估 NHL/WM患者中，出现3例PR，ORR为21%。NX-5948目前的临床数据相对较少，但Nurix已决定将优先 开发该产品。预计2024年将更新1a剂量爬坡数据以支持1b扩展和关键临床的启动。

五、 2024-2025 年催化和国内 PROTAC 管线梳理

16 款国产 PROTAC 管线处于临床阶段，2023 年临床启动加速。据各企业公告和新闻稿统计， 截至 2024 年 2 月 29 日，有 16 款国产 PROTAC 处于临床阶段，尚无管线进入关键或 3 期临床。从 启动时间看，2021 年有 3 项临床启动（海创药业、百济神州、海思科），2022 年有 3 项临床启动 （开拓药业、百济神州、冰洲石生物），2023 年则有高达 11 项临床启动，表明伴随 PROTAC 技术 不断获得验证，国内药企在蛋白降解领域的投入正在增加。

百济神州 BGB-16673 是全球临床进度最快的 BTK 降解剂之一，初步疗效和安全性均优于 Nurix 竞品。BGB-16673 是一款去除 IKZF 降解活性的 BTK 降解剂。小鼠模型显示 BGB-16673 对 C481S 突 变肿瘤的抑制效果强于礼来 BTK 非共价抑制剂吡托布替尼。BGB-16673 的全球 1 期临床分为剂量 递增、安全性扩展、剂量扩展 3 个部分。剂量递增数据显示，对于 BTKi 耐药的 CLL/SLL 患者， BGB-16673 的 ORR 为 70%（N=10）。作为对比，Nurix 的 BTK/IKZF 降解剂 NX-2127 的 ORR 仅为 41% （N=27），BTK 降解剂 NX-5948 的 ORR 为 43%（N=7）。安全性方面，BGB-16673 的 3 级中性粒细胞 减少发生率仅有 15.4%，低于 NX-2127/NX-5948 的 42.6%/19.2%。公司预计 2024 年启动 BTKi 耐药 CLL、MCL 的 2 期研究。

海创药业 HP518 是国内临床进度最领先的口服 AR 降解剂。HP518 的 1 期临床为全球多中心， 2022 年 1 月完成澳洲首例患者入组；2023 年 12 月完成中国例患者入组。公司在 ASCO GU 2024 上 发表了澳洲 1 期剂量爬坡的初步安全性和疗效数据：已入组 22 例受过至少一种新型内分泌治疗 （如阿比特龙、恩扎鲁胺等）和不超过一种化疗的 mCRPC 患者，未观察到 DLT；在 6 名 500mg QD 患者中，发现 13 项 3 级 TEAE，无 4 级 TEAE，最常见的不良反应为 1-2 级恶心、呕吐；疗效方面， 在 16 例可评估患者中，PSA50 有 3 例，PR 有 2 例；有 2 位患者用药超过 24 周，其中 1 位维持 PSA50 超过 52 周且携带 AR LBD 突变。 海思科自建 PROTAC 平台，已有 3 款 PROTAC 进入临床。公司以开发针对肿瘤和自身免疫性疾 病的 First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的，至今已布局数十款 PROTAC 项目，目前有 3 款管线处于临床阶段：HSK29116 是中国首个进入临床的 BTK PROTAC，首例患者入 组为 2021 年 8 月；HSK40118（EGFR PROTAC）于 2023 年 3 月完成首例患者入组，计划入组 220 例 EGFRi 耐药 NSCLC；HSK38008（ARv7 PROTAC）于 2023 年 4 月完成首例患者入组，计划入组 99 例 mCRPC 患者。

贝达药业引进 EGFR 降解剂，完善 EGFR 管线。2023 年 5 月，贝达与 C4 达成合作，获得在大中华区开发、制造和商业化 EGFR 降解剂 CFT8919 的权利。贝达将支付 1000 万美元首付，2500 万 美元股权投资，里程碑合计 3.57 亿美元，以及约定比例的销售分成。临床前细胞和小鼠模型显示 CFT8919 对多种 EGFR 突变肿瘤有显著的抑制效果。2023 年 7 月和 12 月，CFT8919 的美国、中国 的 IND 获批。

编辑：火腿肠