2023年医药生物行业专题研究：多肽药物前景广阔，CDMO原料药需求增加

1. 多肽：兼具化药和生物药优势的新一代药物

1.1 独特成药优势促进多肽药物广泛布局

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由 10~100 个氨基 酸分子组成，相对分子质量低于 10,000Da。多肽普遍存在于生物系统中的信号分子、 传递分子以及消化分子中，是影响生物体内各种细胞功能的生物活性物质，在临床中 有特定的治疗作用。 多肽药物介于小分子化药和大分子生物药之间，在药物开发中表现出独特的优 势和临床应用价值。同小分子化药相比，多肽药物生物活性高，特异性强，多肽降解 后的产物为氨基酸，一般不会在特定器官组织中累积，容易通过肝和肾从体内清除， 因而几乎没有副作用。同大分子生物药相比，多肽免疫原性较低，稳定性相对更高， 商业成本更低。

当前小分子药物研发日趋困难，新兴的抗体等大分子药物愈发同质化，多肽药物 有望迎来发展机遇。自 2000 年以来，全球已有多款非胰岛素多肽药物获得 FDA 批 准，这些多肽药物已经广泛应用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、循环系统、肌 肉骨骼系统等多个治疗领域。

从 2022 年全球畅销多肽药物 TOP10 来看，糖尿病仍是多肽药物治疗的重要领 域，其中传统的胰岛素药物销售额呈下降趋势，而新兴的 GLP-1 药物增长迅速，重 磅品种司美格鲁肽已进入全球畅销药 TOP10。随着 GLP-1 药物适应症的进一步扩 宽，非胰岛素类多肽药物市场规模有望进一步提升。

1.2 技术突破开启多肽药物大规模生产

长期以来，生产技术上的难点限制了多肽药物的大规模使用。1922 年动物源性 胰岛素首次应用于临床，但动物胰岛素与人胰岛素结构不同，容易引发免疫反应，直 至 1963 年多肽固相合成技术出现，人胰岛素才得以大量生产。固相合成技术开启了 多肽产业化的时代，随着基因重组技术的成熟，生物发酵法凭借成本优势也逐渐得到 广泛应用。

目前多肽合成的途径主要可以分为化学合成和生物合成。化学合成主要有固相 合成和液相合成两种，其区别主要在于是否使用固相合成载体，其中固相合成由于反 应条件温和、反应操作简单、易于自动化等优势，已经成为目前多肽合成的主流选择 之一。生物合成方法中，传统的多肽生物合成法（天然提取法、酶解法等）通常应用 于食品、化妆品、饲料合成等领域，基因工程法及发酵法则更多应用于多肽药物领域。

2. 终端需求带动中游多肽 CDMO 发展

2.1 市场需求旺盛，多肽 CDMO 增长迅速

多肽药物研发持续推进，市场发展迅速。近年来以司美格鲁肽、替尔泊肽等 GLP1RA 为代表的多肽药物在糖尿病、减重等适应症上取得突破性进展，销售收入屡创 新高，2023 年前三季度司美格鲁肽实现销售额 146 亿美元，全年有望突破 200 亿美 元，替尔泊肽获批仅六个季度即取得单季度 14 亿美元的销售额。考虑到 GLP-1RA 在心血管疾病、慢性肾病、心衰、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症等新领域亦展现出 潜在的疗效，多肽药物有望催生年销售额创纪录的大单品药物。

根据弗若斯特沙利文报告，全球多肽药物市场规模随 GLP-1RA 药物放量迎来快 速增长，2017 年非胰岛素类多肽药物市场规模首次超越胰岛素类多肽药物，且持续 以更高的增速扩张。2020-2030 年，全球胰岛素肽类药物市场预计由 272 亿美元增长至 402 亿美元，CAGR 为 3.98%；非胰岛素肽类药物市场预计由 357 亿美元增长 至 1017 亿美元，CAGR 为 11.04%。

多肽 CDMO 优势显着，药企外包意愿强烈。多肽 CDMO 企业在制药工艺方面 拥有专业的研发团队，能够在高效完成工艺研发的基础上，利用自有生产设施提供规 模化的生产服务。通过外包，制药公司可以在不增加固定资产投资和生产人员投入的 基础上进行新药研发生产活动，提高新药研发效率，加快新药上市进度。此外，部分 缺少技术优势或内部生产设施不满足监管条件的生物技术公司往往也需要依赖多肽 CDMO 公司。

受益于下游需求持续扩张，多肽 CDMO 市场规模快速增长。多肽大单品药物的 诞生，不仅有望带动更多的药企加入多肽创新药物开发的行列，也将驱动多肽 CDMO 及相关产业链迎来高速发展。根据弗若斯特沙利文数据， 2021-2030 年全球多肽CDMO 市场规模有望由 22 亿美元增长至 118 亿美元，CAGR 为 20.52%；中国多肽 CDMO 市场规模有望由 13 亿元增长至 185 亿元，CAGR 为 34.33%。

我国多肽 CDMO 未来增长空间广阔。根据弗若斯特沙利文报告，由于起步较晚， 2020年我国多肽CDMO在全球的市场份额仅为5%左右，而美国市场份额约为50%， 欧盟五国市场份额约为 30%。随着我国生物医药行业的技术进步，近年来我国多肽 CDMO 行业快速发展，到 2025 年我国多肽 CDMO 在全球的市场份额有望达到 9%， 且未来仍有较大提升空间。

从全球来看，PolyPeptide、Bachem、Lonza 等国际知名企业通过多年积累形成 了良好的声誉与品牌力，与诸多下游客户形成了长期稳定的合作关系，能够获得更多 的订单，是当前市场的主要参与者。但 PolyPeptide 等企业近年来因为生产质量问题 而影响项目进度，反映了多肽在生产上的技术要求较高，也意味着许多后进入者的机 遇与挑战并存。

我国多肽 CDMO 业务起步相对较晚，除湃肽生物、润辉生物（中美合资）等少 数自成立以来就专注多肽 CDMO 业务的企业，现有多肽 CDMO 公司多由其他类型 的公司发展而来，主要可分为两类：（1）由多肽原料药企业通过技术积累扩展至多 肽 CDMO 领域，代表公司为圣诺生物、诺泰生物等；（2）由传统小分子 CDMO 业 务扩展至多肽领域，代表公司为药明康德、凯莱英、九洲药业等。

2.2 技术水平与产能规模是核心竞争壁垒

一直以来，由于多肽药物与传统小分子化药和大分子生物药之间在结构与生物 活性等多方面存在较大差异，其合成技术与生产设施往往也需要单独设计，难以和其 他类别药物共同生产。符合 GMP 标准的多肽生产设施的初始投资规模较大、认证耗 时较长，加之行业的知识密集属性，形成了多肽行业较难逾越的进入壁垒。

技术水平

多肽合成的特殊性在于对过程控制、提纯能力等生产技术与工艺要求较高。对于 化学合成的多肽，长链肽需要经过多步反应，容易出现错接、消旋、缺失等现象，粗 肽中杂质往往多达百种以上，导致合成效率和收率较低，进而导致多肽的纯化难度较 大。而多肽的纯化要求较高（通常要求纯度在 99%以上，单杂在 0.1%以下），使得 单批次产量较难突破克至百克级的水平，大规模生产较为困难。 举例而言，根据诺泰生物招股书，主链由 31 个氨基酸组成的利拉鲁肽的固相合 成需要经过近百步化学反应，且存在多达 10 个困难合成点，杂质数量往往多达 100 种以上，在常规制备色谱解决方案中通常需要 4 次以上纯化，总体收率能达到 20% 左右已属于较高水平。因此，能够在产品质量、收率和成本控制上实现较大突破的企 业有望获得显着的竞争优势。

产能规模

产能规模是多肽放量的另一个主要限制因素：（1）多肽药物难以使用小分子化 药和生物药的研发生产设备，建立一整套多肽药物研发和生产硬件设施的成本较高； （2）多肽规模化生产工艺复杂，生产中容易出现各种工艺技术问题导致影响交付； （3）多肽药物生产需要遵循严格的质量管理规范，符合环保法规要求。 海外龙头产能充沛，国内企业加速追赶：海外龙头企业凭借多年扩张积累了丰富 的产能，如 PolyPeptide 具备公吨级的生产能力。我国多肽 CDMO 公司起步相对较 晚，但近年来的扩张速度较快，有望实现对海外龙头的赶超。例如，药明康德将加快 多肽产能建设，预计到 2023 年底将多肽产能由原先规划的 20,000L 提升至 32,000L （预计对应多肽产能为 31,000kg）。

3. 原研专利到期驱动原料药快速放量

3.1 多肽原料药需求多样，中国企业奋起直追

多肽药物种类丰富，能够补充未被满足的临床需求。多肽药物兼具化药和生物药 的优点，在临床应用上和生产制备上体现了独特的优越性。根据圣诺生物招股书，目 前的多肽药物主要集中在抗肿瘤领域、消化道疾病及糖尿病等慢性病领域、罕见病领 域等，是传统化药和生物药的重要补充。

丰富的多肽药物带动原料药的广泛需求。多肽原料药为经合成纯化后得到的成品肽，是多肽药物的有效成分。2014-2022 年大量多肽药专利到期，如全球销售额 10 亿美元以上的格拉替雷、利拉鲁肽等，相关仿制药或生物类似药有望快速进入市场， 对应原料药需求也有望随之快速攀升。

随着相关药物的快速放量，我国多肽原料药市场规模快速增长。根据弗若斯特沙 利文报告，我国多肽原料药市场规模由 2016 年 34 亿元增长至 2021 年 76 亿元， CAGR 为 17.45%；预计到 2030 年将增长至 653 亿元，9 年 CAGR 为 26.95%。

全球多肽原料药领先企业主要集中在欧美，Bachem、PolyPeptide 等企业较早 从事多肽生产，积累了丰富的经验，拥有更多的备案和覆盖范围更广的生产基地，目 前仍是多肽原料药市场的有力竞争者。Bachem 主要从事多肽原料药和复杂有机分 子的工艺开发和生产，拥有近 50 年的多肽研究经验，业务遍及全球。PolyPeptide 在 法国、比利时、瑞典、美国和印度等地拥有六个 GMP 级别生产基地，覆盖多肽生产 的所有批量与环节，具备从实验室服务到规模化生产的能力，能够满足 2,000kg 原 料药和公吨级中间体的年产能。

中国和印度等新兴市场国家进入多肽行业较晚，但凭借完善的产业链布局和成 本优势逐步承接了海外需求的转移，也是当前全球多肽原料药供给大国。根据圣诺生 物招股书，自 2010 年以来，中国和印度在 FDA 的多肽仿制药原料药 DMF 备案新增 数量上已经超过欧洲和美国，且占比逐渐提升。

我国多肽原料药生产企业主要有圣诺生物、诺泰生物、翰宇药业、健元医药等， 各家企业的产品数量均较为丰富，且主要布局美国和中国市场，在美国 DMF 与中国 CDE 有较多备案。

3.2 大单品专利到期有望带动原料药需求提升

参考化药生命周期，随着多肽重磅药物的专利到期，相关生物类似药或仿制药有 望快速跟进，对于原料药的需求也有望随之增加。根据 Evaluate pharma 的统计，一 旦创新药专利失去保护，在低价生物类似药或仿制药的冲击下其售价会大幅度下滑， 届时原料药成本重要性开始显现，占最终药品售价的比例将大幅度提高，成为衡量原 研药厂和仿制药厂盈利能力高低的决定性因素之一。因此，我们认为较早布局重磅产 品原料药且具备成本优势的原料药企业有望具备更强的竞争优势。

利拉鲁肽

利拉鲁肽是诺和诺德推出的第一代 GLP-1 单靶点药物，分为降糖（Victoza， 1.8mg）和减重（Saxenda，3mg）两个版本，2022 年两者合计销售额超 30 亿美元。 根据 FDA 数据，利拉鲁肽的核心化合物专利于 2017 年到期，目前共有 22 条 DMF 备案。其中，翰宇药业于 2023 年 11 月公告将向美国某客户销售 1,048 万美元的利 拉鲁肽预填充注射笔制剂。

国内目前共有 6 家企业在 CDE 进行了利拉鲁肽原料药登记，均为境内生产。中 美华东制药（华东医药全资子公司）于国内上市销售的利拉鲁肽生物类似药由九源基 因（华东医药联营企业）生产，通化东宝的的利拉鲁肽生物类似药自行生产。

司美格鲁肽

司美格鲁肽是诺和诺德公司推出的 GLP-1RA 药物，最早于 2017 年在美国获批 上市，目前适应症覆盖糖尿病和肥胖两个领域，国内目前仅 Ozempic 于 2021 年获 批。司美格鲁肽一经推出就备受市场欢迎，根据彭博社数据，2022 年司美格鲁肽三 款产品全球销售总额达 109 亿美元。司美格鲁肽注射制剂核心专利有望于 2026 年 在国内到期，我们认为司美格鲁肽专利到期后将有大量仿制药企业进入。

司美格鲁肽专利期接近尾声，国内外企业纷纷抢滩仿制原料药。目前，司美格鲁 肽共有 19 家企业在 FDA 进行 DMF 注册，其中包含中国企业 11 家，印度企业 4 家。 国内共有四家企业进行司美格鲁肽的原料药DMF注册，分别为湃肽生物、健翔生物、 诺泰生物与苏州天马，产品均为境内生产。

编辑：火腿肠