2023年医药行业阿尔兹海默症（AD）全景图：Aβ药物打开AD新世界大门，诊疗市场有望双双点燃

阿尔兹海默症患者基数庞大，社会负担不断加重

阿尔兹海默症是老年痴呆的主要类型

阿尔兹海默症约占老年痴呆病例的60-80%。老年痴呆包括阿尔兹海默症（AIzheimer’s disease, AD）和血管性痴呆。AD是一种进行性、不可 逆转的神经退行性疾病，约占所有老年痴呆病例的60%-80%。血管性痴呆（VD）是老年性痴呆的先兆，是脑血管疾病导致脑功能下降的结果。 阿尔兹海默症病程缓慢且起病隐匿。相对于血管性痴呆，阿尔兹海默症患者相对高龄（多在60岁以后），发病极缓慢且起病隐匿，以进行性认 知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状，其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩，一般无合并全身性疾患，缺血指数评分表(HIs)小于4分。

阿尔兹海默症患者基数庞大且不断增加

阿尔兹海默症患者基数庞大且不断增长。根据《2023 Alzheimer’s Disease Facts and Figures》，2020年美国65岁以上阿尔兹海默症患者人数 约610万且在不断增长，预计2030年将达到850万人。我国情况也不容乐观，根据《The China Alzheimer Report 2022》，我国60岁以上人群阿 尔兹海默症患者人数约为983万。另据WHO数据，2019年全球患痴呆的人数估计为5500万人，预计2050年将增至1.39亿，其中阿尔兹海默症患 者约为0.83-1.11亿（按占痴呆患者比重60-80%估算）。

阿尔兹海默症治疗和诊断方法的开发是积极应对我国老龄化的重要课题。 从我国人口结构分布来看，2015年我国65岁及以上老年人群体人数约 1.45亿，总人口占比约10%，至2022年，该年龄段群体人数已增长至2.10亿，总人口占比约15%。由于阿尔兹海默症发病年龄主要集中在60岁 以上人口，随着高年龄段人数的持续扩张，预期未来我国AD患者基数将持续增加，AD诊疗也将成为应对我国老龄化的重要组成部分。

阿尔兹海默症患病和死亡率居高并逐年攀升

我国阿尔兹海默症具有高患病率特征。根据《The China Alzheimer Report 2022》，截至2019年，我国现存的AD及其他痴呆患病人数为1314 万人，占全球AD患病人数比重约24%，是世界上AD及其他痴呆患病人数最多的国家。从整体发病率来看，全球AD及其他痴呆的标化患病率为 788 (例/10万人)，我国为924(例/10万人)，高于全球平均水平。

阿尔兹海默症已跃升为我国第5大死亡原因。根据《The China Alzheimer Report 2022》 ，2019年我国AD及其他痴呆患者年龄标化的死亡率为 23 (例/10万人)，与全球AD死亡率水平基本相当。同时，我国因AD导致死亡的顺位从1990年时的第10位上升至2019年的第5位。

阿尔兹海默症检测市场有望快速增长，重点关注PET示踪剂市场

阿尔兹海默症诊疗市场空间广阔

阿尔兹海默症诊疗产业链完善，我国企业均有布局。AD诊疗产业链上游包括影像设备、检测设备和相关试剂耗材供应商，中游参与者包括医疗 检测公司，提供体液和影像学相关检测产品与检测服务，下游主体为相关化学制剂和创新药公司。我国企业在全产业链中均有布局，比如上游检 测设备相关企业迈瑞医疗，中游检测服务供应商，新产业、东诚药业等，下游化学药物供应商恒瑞医药、先声药业、绿叶制药、京新药业等。

不断加剧的人口老龄化趋势大背景下，AD诊断市场空间广阔。根据《The China Alzheimer Report 2022》，我国轻度认知障碍患者人数约3877 万人，AD患者约983万人，按照1000元/次的核磁共振检查费用测算，若高危老龄人群每年接受定期筛查，轻度认知障碍患者年化费用约387.7亿 元， AD患者年化费用约196.6亿元，中国AD诊断潜在市场规模共计将接近600亿人民币。若AD早筛技术能够实现实质性突破，市场规模有望进 一步实现跨越式增长。

阿尔兹海默症诊断支持政策频出

政府各部门重磅政策频出，助力阿尔兹海默诊断行业发展。2016年以来，国务院，科技部，卫健委和药监局等部门陆续出台相关政策助力我国 诊断行业发展。其中，2019年国务院健康中国行动特别提出“到2022年和2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求， 从国家层面有助于增强全社会的老年期痴呆预防意识，推动预防关口前移，利好AD诊断行业发展。

阿尔兹海默症传统诊疗手段成熟但存在局限性

根据中国阿尔兹海默症痴呆诊疗指南(2020年版)推荐意见，我国临床诊断AD一般首先进行神经功能量表认知评估随后进行影像学或脑脊液检测： 影像学检查以PET为主要手段。主要分为结构影像学和功能影像学，代表性方法分别为MRI （核磁共振）和PET（正电子发射型计算机断层显 像）。其中，PET是目前核医学领域最高水平的临床检查影像技术。其大致方法是：将短半衰期的放射性核素（如18F，11C等）标记到各种生 命必需的化合物、代谢产物或类似物上而不改变它们的生物活性，通过影像学来判断患者Aβ蛋白以及Tau蛋白变性情况， 从而判断患者脑部病变 情况，各个标志物用于鉴别AD性能有差异。 脑脊液（CSF）诊断以腰椎穿刺术为主。在临床中对患者脑脊液的抽取往往采用腰椎穿刺术，在临床中可识别患者Aβ蛋白与Tau蛋白病变，然而 需要进行穿刺手术，依从性较差。总体来看，脑脊液和影像学检查对AD诊断效果无显著差别。

核医学助力阿尔兹海默症精确诊疗

Aβ蛋白PET示踪用于筛选Aβ治疗药物的患者。脑淀粉样蛋白PET成像主要用来挑选适合使用AD的新药仑卡奈单抗的患者。仑卡奈单抗在用药前 必须明确该痴呆患者脑内是否存在淀粉样蛋白的异常沉积。相关检测主要有两种主流技术，淀粉样蛋白PET成像和脑脊液检查。其中，淀粉样蛋 白PET成像无创易行，准确率高，更受临床医生和患者的青睐。 Tau蛋白PET示踪能够有效评估AD患者预后。基于Tau蛋白标志物的PET能更准确追踪疾病进展，在多奈单抗临床III期试验中，礼来借助Tau蛋白 PET示踪剂对不同Tau蛋白表达人群进行区分，以实现在体疾病病理分布的可视化，对AD的早期诊断与鉴别、疾病严重程度评估与病况预测有较 高的临床应用价值。

外周血AD体外检测与影像学诊断有利互补

外周血体外诊断更适用于AD早筛。相较于影像学费用较高、脑脊液具有侵入性等缺点，外周血检测具有检测效果好、侵入性低、价格相对低 廉等优势，为实现AD早筛带来希望。

外周血AD检测理论基础扎实。血脑屏障是由脑血管壁上细胞和亚细胞结构组成的血浆与脑细胞、脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止有害 物质由血液进入脑组织，从而保持脑组织内环境的基本稳定。根据北美放射学会（RSNA）的报道，早期AD患者的血脑屏障存在损伤，使脑 内物质渗漏至血浆中。此外，中枢神经系统细胞系释放至血浆中的神经源性外泌体（neuronally-derived exosome，NDE）也包含Aβ、tau蛋 白等AD相关物质，为血检监测AD患者脑组织的神经病理改变提供理论基础。根据NIA-AA联合发布的《Revised Criteria for Diagnosis and Staging of Alzheimer’s Disease》，可用于AD诊断及病情监测的血液标志物及指标包括：p-tau 217、p-tau 217/np-tau 217、pT205、NfL、 GFAP等。

阿尔兹海默症靶向Aβ治疗药物取得突破，打开新世界大门

阿尔兹海默症发病机制复杂，主要包括3种主流假说

阿尔兹海默症发病机制，依据信号通路上下游顺序主要包括如下3种假说： 1.淀粉样蛋白级联假说：该假说认为β类淀粉样蛋白(Aβ)在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，进一步促进Aβ沉积，从 而形成一种级联式放大反应。 2.Tau蛋白磷酸化假说 ：AD患者脑内Tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成双段螺旋细丝，形成神经原纤维缠结的主要成分， 产生神经毒性同时，由于正常的Tau蛋白减少，导致微管演变，使轴浆远输中止或紊乱，导致神经元死亡。 3.胆碱能假说：阿尔兹海默症患者基底前脑核内胆碱能神经元严重丢失，导致合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性降低，突触前胆碱能 递质严重耗竭，从而导致认知功能下降。

基于胆碱能假说开发的相关药物治疗效果有限

基于胆碱能假说开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂有助于改善AD症状。乙酰胆碱（ACh）在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A通过ChAT 酶合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VAChT) 转运至突触小泡，参与记忆、注意力、感觉信息、学习等多种生理过程，并随后被乙酰胆碱酯 酶（AChE）分解。人们发现AD患者中发生了胆碱能神经元的退化，导致ACh总量不足,而AChE抑制剂可以可逆地与AChE相结合，从而增加了 神经递质ACh在突触间隙中保留的时间，有助于改善AD症状。

胆碱能学说相关产品上市时间较早，治疗药物有限。目前胆碱能学说主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，代表产品包括有 多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等，原研产品上市时间大多在20年前，创新品种以剂型改良为主，比如绿叶制药2023年11月国内新获批上市的 利斯的明透皮贴剂，每两周给药一次（原研每日一次），有助于AD患者给药依从性的提升并有效降低恶心、呕吐等胃肠道不良反应。但综合 来看，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展，阿尔兹海默症患者急需新机制疗法。

基于脑肠轴假说，已有一款药物国内上市

甘露特钠探索脑—肠轴AD治疗机制。AD进展过程中肠道菌群的改变会引起代谢紊乱，异常代谢物（Aβ沉积和tau磷酸化)的产生进一步导致外 周炎症，从而增加免疫细胞的脑浸润，免疫细胞与脑内M1小胶质细胞相互作用，导致病理性神经炎症和认知障碍。甘露特钠（GV-971）可修 复肠道微生物菌群，使紊乱的代谢物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，解决神经炎症，减少Aβ沉积和tau磷酸化，最终改善认知功能。

甘露特钠国内已于2019年获批上市。甘露特钠由上海绿谷制药开发，是国际首个靶向脑—肠轴的阿尔兹海默症治疗新药，其III期临床数据显示， 36周给药后，给药组ADAS-Cog12评分相比安慰剂组改善2.54分，差异显著。该产品于2019年获CDE批准上市，2022年纳入国家医保，但在 2022年5月，绿谷制药宣布提前终止该药物的国际多中心III期临床研究。甘露特钠医保中标价中位数为7.05元/粒，该产品采用口服给药，每次 3粒，每日2次，单个患者年化用药费用约为1.54万元，根据米内网数据，该产品2022年城市公立医院销售额1.46亿元，体现了AD患者治疗需 求的迫切和巨大的市场潜力。

Aβ药物的成功打开AD治疗新世界的大门

阿杜那单抗（Aducanumab）临床结果存在争议， Aβ药物引起市场关注。Aβ单抗阿杜那单抗由渤健/卫材联合开发，用于轻度认知障碍的治疗。 但其两项III期临床试验EMERGE和ENGAGE结果不一致。在EMERGE临床研究中，阿杜那单抗高剂量组可有效缓解患者认知下降，但在 ENGAGE研究中，阿杜那单抗未能达到显著性差异。2021年，FDA基于药物浓度-Aβ浓度的关系的定量药理学对产品进行批准，相关说法遭到 如FDA药物专家委员会等多重质疑。

报告节选：

编辑：火腿肠