2023年医药行业专题报告：2023ESMO~ADC群英荟萃，新技术层出不穷

ADC领域迈步向前，全球热情高涨

本次ESMO大会涌现了众多ADC数据，海外公司中第一三共仍然是发布数据的主力军。同时中国公司如恒瑞医药、荣昌生物、 科伦药业、迈威生物、百利天恒等众多公司也有参与其中。除了传统靶点之外，PTK7、FolRα等新靶点也崭露头角。

第一三共：HER2 ADC临床数据更新

T-DXd治疗HER2表达实体瘤患者的DESTINY-PanTumor02研究：组织和血浆中 HER2 表达和基因扩增 的探索性生物标记分析（NCT04482309） 方法：在这项开放标签、多中心、多队列、2 期研究中，T-DXd（5.4 mg/kg q3w）被用于评估经过 1 次系统性治疗或无治疗选择的 HER2 表达（经局部或中心检测为 IHC 2+/3+）局部晚期或转移性疾病患者。HER2 IHC 状态由 HER2 HercepTest (DAKO) 集中评估，并根据胃特 异性标准评分。使用 Ventana 双原位杂交 (ISH) 对存档组织进行集中评估，并使用 Guardant Health OMNI 检测法检测基线血浆 ctDNA 中的 HER2 扩增。 结果：本地和中央 HER2 IHC 评分的一致性为：IHC 3+ 为 59%，IHC 2+ 为 55%。ISH和ctDNA的HER2扩增分别为35%和18%。下表显示 了通过 ISH 或 IHC 检测的 HER2 状态与 ctDNA 的一致性；与血浆中检测到的 HER2 局灶扩增的一致性分别为 42% 和 39%。

结论：局部和中央HER2 IHC结果的中等一致性可归因于多种因素，包括不同的检测方法/算法、肿瘤异质性和病理学家之间的差异，这突 出表明需要一种标准化的方法来对不同适应症的HER2进行评分。血浆中 HER2 扩增的检测是准确的，假阳性率低就说明了这一点；但灵 敏度较低。这表明ctDNA检测有助于识别HER2扩增的患者，但还不能替代基于组织的HER2 ISH和IHC检测。

BEGONIA研究

Dato-DXd + 徳瓦鲁单抗（D）作为一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）： 来自BEGONIA一期的最新结果（NCT03742102 ） 。方法：无论PD-L1/TROP2表达情况如何，纳入了符合一线治疗条件的不可切除a/mTNBC患者，并接受Dato-DXd 6 mg/kg IV + D 1120 mg IV Q3W，直到进展或不耐受药物毒性。通过VENTANA PD-L1 （SP263）测定，如果10%的肿瘤区域被表达PD-L1的肿瘤或免疫细胞所填充， PD-L1水平就会很高。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括研究者评估的ORR、PFS （RECIST v1.1）和DoR。

结果：截至2023年2月2日，62例患者接受了Dato-DXd + D治疗（29例正在进行中）。中位随访时间为11.7个月（最长时间为20 - 20个月）。 基线时，患者中位年龄为53岁；60%有内脏转移；87%的患者有pd - l1表达。确诊ORR为79% （95% CI， 67-88）；6例（10%）PTS完全缓 解，43例（69%）部分缓解。对治疗的反应与PD-L1表达水平无关。中位DoR为15.5 mos （95% CI， 9.9，无法计算[NC]）。中位PFS为 13.8 mos （95% CI， 11e NC）。恶心和口炎是最常见的不良事件（ae；各40[65%]）。35例（57%）发生任何（G） 3/4级不良事件，14例 （23%）发生严重不良事件。贫血（9例[15%]）、腹泻（8例[13%]）和中性粒细胞减少（3例[5%]）发生率较低。3例（5%）患者发生治疗 相关间质性肺病/肺炎（2例G2；1 G1）。未发生治疗相关不良事件导致的死亡。10例（16%）患者因不良反应停用研究药物。没有新的安 全信号报道。

结论： 在 Dato-DXd联合D在1L a/mTNBC中继续表现出可管理的安全性和令人信服的高、持久的反应率。进一步的调查是必要的。翻译 数据分析正在进行中。

赛诺菲：CEACAM5-ADC临床数据更新

Tusamitamab ravtansine联合ramucirmab治疗2L及以上高CEACAM5表达的转移性NSq NSCLC患者 （CARMEN-LC04）。结果：截至2023年4月，共有31名患者接受了第1部分和第2部分的治疗。暴露的中位持续时间为24.1周（范围：3.9-106.0），6例（19.4%） 患者仍在接受治疗。未观察到DLT（可评估DLT的患者，n = 6）。ORR为19.4% （6/31），CR为1；DCR为83.9%（26/31）。31例患者中有 23例（74.2%）出现病灶缩小。中位PFS为5.7个月（95%可信区间，5.41-9.1）。所有患者均发生治疗不良事件（TEAE）；12例（38.7%） 患者为3级TEAE。7例（22.6%）患者角膜TEAE为1级：5例（16.1%）为2级，2例（6.5%）为最差3级。没有治疗引起的间质性肺疾病或中 毒性死亡的报道。结论：Tusamitamab ravtansine+雷莫芦单抗表现出令人鼓舞的功效。这种组合的安全性与每种药物的安全性一致，没有意外的安全信号。

艾伯维：SEZ6-ADC临床数据更新

ABBV-706单独或联合治疗晚期实体瘤成人患者的 I 期研究（NCT05599984）。 背景：SEZ6)在许多肿瘤类型中有过度表达，包括小细胞肺癌 (SCLC)、神经内分泌癌 (NEC) 和中枢神经系统 (CNS) 肿瘤。 ABBV-706 是 一种抗体药物偶联物 (ADC)，由与拓扑异构酶-1抑制剂有效负载偶联的抗 SEZ6 抗体组成。

方法：该研究将评估 ABBV-706 作为单一疗法以及与 budigalimab（一种 PD-1 抑制剂）、卡铂或顺铂联用的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性，并确定推荐的 2 期治疗方案 ABBV-706 的剂量 (RP2D)。 该研究分为4部分：（1）ABBV-706单药治疗复发或难治性 （R/R）实体瘤的剂量递增，遵循贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计； (2) 单药治疗剂量优化、两个或多个剂量水平之间的随机化以及 R/R SCLC 的扩展； (3) ABBV-706 联合布加利单抗或铂类治疗 R/R SCLC 和 NEC 的剂量递增和扩展； (4) R/R 高级别 CNS 肿瘤或 NEC 的单药 治疗剂量扩展。 安全终点包括不良事件、临床实验室测试、生命体征和剂量限制性毒性。 PK 终点包括 Cmax、tmax、t1/2 和 AUC。 主要疗 效终点包括客观缓解率和缓解持续时间。 还将评估临床受益率、无进展生存期、总生存期和生物标志物。 ABBV-706 将静脉注射，直至疾 病进展、撤回同意或出现不可接受的毒性。 入组标准：患有 R/R SCLC、NEC（包括神经内分泌前列腺癌）或高级别 CNS 肿瘤且符合 RECIST v1.1 或 RANO 的可测量疾病的 满18 岁的成人，且 ECOG 评分为 1。

Seagen： Nectin-4 ADC临床数据发布

开放标签、随机3期研究：Enfortumab Vedotin（Padcev）联合K药（EV+P）与化疗（Chemo）治疗未 治疗的局部晚期转移性尿路上皮癌（la/mUC）（NCT04223856）。

方法：先前未治疗的la/mUC患者（无论PD-L1表达如何）按1：1随机分组，接受3周周期的EV治疗（1.25 mg/kg；IV）第1天和第8天，P （200 mg；IV）第1天或吉西他滨与顺铂或卡铂。双主要终点是按BICR和OS计算的RECIST v1.1的PFS。选择的次要终点包括总有效率 （ORR）和安全性。

结果： 886位患者（EV+P： 442；化疗组：444例；两组间Pt特征平衡。在数据截止时，中位随访时间为17.2个月。与化疗相比，EV+P显 著延长了PFS，将进展或死亡风险降低了55%（中位PFS分别为12.5个月和6.3个月；HR 0.45 [95% CI： 0.38-0.54]；P<0.00001）。与化疗相 比，EV+P显著延长了生存期，将死亡风险降低了53%（中位生存期分别为31.5个月和16.1个月；HR 0.47 [95% CI： 0.38-0.58]； P<0.00001）。EV+P组和化疗组的确诊ORR分别为67.7%和44.4% （P<0.00001）。3级TRAE发生率为EV+P组的55.9%，化疗组的69.5%； 最常见的是黄斑丘疹（7.7%）、高血糖（5.0%）和中性粒细胞减少（4.8%），化疗的贫血（31.4%）、中性粒细胞减少（30.0%）和血小 板减少（19.4%）。最常见的（≥5%）EV特别关注的≥3级TRAEs包括皮肤反应（15.5%），周围神经病变（6.8%）和高血糖（6.1%）。最 常见的（≥5%）≥3级治疗后出现的急性不良反应包括严重的皮肤反应（11.8%）。

结论：EV+P显著改善了先前未治疗的la/mUC患者的预后，与化疗相比，中位PFS和OS几乎翻了一番。安全概况总体上是可控的，没有新 的安全信号。这些结果支持EV+P作为1L la/mUC的新SOC。

吉利德：Trop-2 ADC临床数据更新

Sacituzumab govitecan（SG）作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的2L治疗药物：II期TROPiCS-03篮 子试验的初步结果（NCT03964727） 。方法：成人 ES-SCLC 患者在接受不超过 1 次的铂类化疗和抗-PD-(L)1 治疗后出现进展，在 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受 SG 10 mg/kg。 主要终点是根据 RECIST v1.1 由研究者评估的客观反应率 (ORR)。主要次要终点包括临床获益率（CBR）、应答持续时间、无进展生存期、 总生存期和安全性。接受 1 次 SG 给药的患者纳入安全性分析，接受 1 次 SG 给药并随访 13.0 周的患者纳入疗效分析。 结果：截至 2023 年 4 月 18 日，26 名患者接受了 1 次 SG 治疗。中位年龄为 67 岁（48-79 岁不等），89% 的患者 ECOG 表现为 1。16名患 者（62%）仍在接受治疗。在疗效分析中（n=14），ORR为29%，CBR为36%。

Byondis：HER2-ADC临床数据更新

T-Duo与医生选择治疗her2阳性转移性乳腺癌：III期TULIP试验的最终结果（NCT03262935）。方法：TULIP试验随机分配her2阳性的局部晚期患者或先前接受过2次her2靶向MBC治疗方案或T-DM1预处理的MBC患者，T-Duo （1.2 mg/kg q3w）和PC的比例为2：1。PC可以是曲妥珠单抗联合卡培他滨或长春瑞滨或伊瑞布林或拉帕替尼联合卡培他滨。通过盲法、独立、 中心评价，主要终点为PFS。关键的次要终点是研究者的PFS， OS，总体缓解率，生活质量，缓解持续时间和安全性。 结果：共有291例患者被随机分为T-Duo组，146例患者被随机分为PC组。数据截止时，T-Duo组和PC组的中位随访时间分别为35.6个月和 32.0个月。T-Duo组的中位OS为21.0个月，PC组为19.5个月。风险比为0.87 （95% CI 0.68， 1.12） p=0.236。T-Duo组的1年生存率估计为 70%，PC组为68%。与初始分析相比，该分析的主要终点PFS （7.0 vs 4.9个月，HR 0.63， p=0.002）和其他次要疗效结局没有变化。在更 长时间的随访中没有观察到新的安全性发现。结论： T-Duo在治疗前HER2阳性MBC患者的PFS中显示有意义且具有统计学意义的改善。与PC组相比，最终的OS结果证实了T-Duo组在 数字上延长OS的趋势（统计上无显著性）。安全性与初步分析一致，未发现新的信号。

经典技术持续进步，升级迭代

Amgen：Sotorasib治疗mCRC临床数据更新

Sotorasib + panitumumab治疗难治性 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌 (mCRC) 与标准疗法的比较： CodeBreak 300 III 期研究（NCT05198934）。方法：在CodeBreaK 300 全球开放标签研究中，160名化难治性KRAS G12C突变mCRC患者按1:1:1的比例随机接受 soto 960毫克/天加 pani 6 毫克/公斤静脉注射（soto 960+pani；n=53）、soto 240毫克/天加 pani 6毫克/公斤静脉注射（soto 240+pani，n=53）或研究者选择的TAS-102 或瑞戈非尼（n=54）治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），根据RECIST 1.1由盲法独立中央审查（BICR）确定。主要次要终点包括 ORR、DRR 和 DCR。 结果：研究达到了主要终点。与SOC相比，两种soto+pani治疗组的PFS均有显著统计学优势：soto960+pani HR=0.49 (95% CI: 0.30, 0.80; p=0.006)，soto240+pani HR=0.58 (95% CI: 0.36, 0.93; p=0.03)。次要疗效终点见表。数据截止时，OS 尚不成熟。

Bicara Therapeutics/ Merck：GPER1+PD-1 临床数据更新

LNS8801 联合 pembrolizumab 对治疗难治性皮肤黑色素瘤患者的效果（NCT04130516）。方法： 治疗难治性 CM 患者接受 LNS8801（125 毫克，QD，PO）和 pembrolizumab（200 毫克，Q3W，IV）治疗。 结果&安全性：截至 2023 年 4 月 15 日，共有 10 名 CM 患者接受了治疗。所有患者都曾接受过 PD-1 和 CTLA-4 导向 ICIs 治疗，并接受过中 位数为 2.5 个疗程的系统性治疗。疗效方面，2 名患者有部分反应（PR），4 名患者病情稳定（SD），1 名患者尚未进行评估，结果显示 ORR 为 20%，DCR 为 60%。两名获得部分应答的患者均持续接受了 24 周以上的治疗。在 10 位测序患者中，有 7 位存在 consensus germline GPER。在该生物标记呈阳性的患者中，2 人出现 PR，3 人出现 SD，结果显示ORR 为 29%，DCR 为 71%。

安全性：10名患者中有8名出现了可能与研究药物有关的AEs（1-2级4名，3级4名），其中1名以上患者出现了AST/ALT升高、腹泻或疲劳。 结论： LNS8801和pembrolizumab在治疗难治性CM患者中具有耐受性和令人鼓舞的活性，包括在使用ICIs确诊病情进展后立即入组的患者 。已达成共识的种系 GPER 是一种很有前景的预测性生物标记物，与 LNS8801 治疗患者的预后改善有关。这些数据支持进一步开发 LNS8801 与 pembrolizumab 联合治疗晚期 CM 患者。

新技术层出不穷，曙光初现

Bolt Biotherapeutics：ISAC临床数据发布

首个人体免疫刺激抗体偶联物 (ISAC) BDC-1001 在表达 HER2 的晚期实体瘤患者中的推荐 II 期剂量 (RP2D) 选择和药效 (PD) 数据（NCT04278144）。

方法：纳入标准治疗 (Txs) 后出现进展的 HER2+（蛋白质或基因）或 HER2低表达实体瘤患者。 BDC-1001 作为单一疗法每 3 周、每 2 周 或每 1 周静脉注射一次（单药；n = 94），每 2 周或每 1 周使用纳武单抗 240 mg 每 2 周一次（组合；n = 37）。

结果：截至2023年3月24日，131名患有16种不同肿瘤类型的患者接受了0.15至20mg/kg的BDC-1001。 平均年龄 60 岁，中位 4 条既往 Tx 线 （范围 0-13；既往抗 HER2 67%，免疫 29%）。 20mg/kg q2w（单药/组合）的 RP2D 是根据安全性、有效性、药代动力学和 PD 数据确定 的。 BDC-1001 作为单药/组合具有良好的耐受性。 1/2 级输注相关反应是最常见的不良事件 (30%)。 当目标 Cmin ≥10mg/mL 达到时，在多 种肿瘤类型和剂量中观察到的临床活性得到改善，特别是在 RP2D 时。 6 名患者（3 名单一患者）出现部分缓解 (PR)，11 名患者（9 名单 名患者）≥24 周达到疾病稳定 (SD)。 15 名 HER2+ 肿瘤患者在 RP2D 时的临床获益率为 47%（27% 确认 PR，另外 20% SD ≥24 周），肿瘤 缩小 60%，33% 患者仍在接受主动 Tx。 进行了全面的血浆和新鲜活检 (bx) 研究。 血浆和配对肿瘤 bx 中的 PD 反应（蛋白质/基因分析） 表明 BDC-1001 具有免疫激活作用（例如 IFNg、抗原加工、巨噬细胞激活），而曲妥珠单抗治疗以及随后肿瘤组织中 T 细胞募集未观察到 这一点。

结论：新型 ISAC BDC-1001（单药/组合）在接受过 HER2+ 肿瘤治疗的患者中产生了可耐受的、令人鼓舞的疗效、与新型 MOA 一致的转 化生物标志物数据，特别是在 20mg/kg q2w RP2D 时。 HER2+结直肠癌、胃食管癌和子宫内膜癌的国际 2 期扩展以及乳腺癌的新 2 期 (BDC-1001 ± 帕妥珠单抗) 已经启动。

诺华：177Lu-PSMA 617临床数据更新

恩扎鲁胺与177Lu-PSMA-617治疗高风险转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）II期临床试验数据 （NCT04419402 ）。

方法：未经化疗或ARPI治疗的mCRPC（允许既往因激素敏感性疾病接受过醋酸阿比特龙和/或多西他赛治疗）患者需满足在正电子发射断 层扫描（PET）上具有68Ga-PSMA阳性病变，并且具有至少2个与ENZA早期进展相关的风险因素。患者随机分组（1：1），接受每日 160mg的ENZA（单独使用ENZA），或者每日160mg的ENZA联合自适应剂量的LuPSMA，其中第15天和第57天给予7.5GBq的LuPSMA，如 果中期68Ga-PSMA PET（第92天）显示持续PSMA阳性病变，则再给予2次LuPSMA剂量（ENZA+LuPSMA）。主要终点是前列腺特异抗 原进展无进展生存期（PSA-PFS）。次要终点包括放射学PFS（rPFS）、PSA50%和PSA90%的反应率（PSA50RR、PSA90RR）、不良事件 （AE）和OS。

结果：从2020年8月至2022年7月随机分配了162名患者：中位年龄71岁（范围45-96岁），54%曾接受多西他赛治疗，13%曾接受过醋酸阿 比特龙治疗。影像筛选失败率为18%（40/220）。16%（13例）患者接受了2-3次LuPSMA剂量，81%（67例）接受了4次剂量。中位随访时 间为20个月（IQR 18-21）。 ENZA+LuPSMA组的PSA-PFS超过ENZA单独治疗组(中位13个月vs 7.8个月;HR 0.43 [95%CI 0.29 ~ 0.63]， p<0.001)。ENZA+LuPSMA患者的PSA50RR和PSA90RR高于单纯ENZA患者:分别为93% (77/83)vs 68% (54/79) (p<0.001)和78% (65/83)vs 37% (29/79) (p<0.001)。在接受ENZA+LuPSMA治疗的患者中，33%(27/81)发生了SAE，而接受单药ENZA治疗的患者中，35%(28/79)发生 了SAE。 结论：在ENZA基础上加用适应性剂量的LuPSMA(2 ~ 4剂)改善了PSA-PFS、PSA50RR和PSA90RR。数据支持将适应性剂量的LuPSMA联合 ENZA作为mCPRC的一线治疗，可增强抗癌活性。

报告节选：

编辑：火腿肠