2023年医药行业专题报告：尿路上皮癌巨大未满足临床需求亟待解决

尿路上皮癌分为非肌层浸润性膀 胱癌和肌层浸润性膀胱癌，我国 每年新发患者约9万人

膀胱癌在尿路上皮癌中的占比超过80%

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，可以发生于覆盖有尿路上皮的任何部位 ，包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道等。根据解剖部位，UC分为上尿路上皮癌（肾盂，输尿管）和下 尿路上皮癌（膀胱、尿道），其中膀胱癌在尿路上皮癌中的占比超过80%，肾盂、输尿管和膀胱发 生尿路上皮癌的比例分别为1：3：50。

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，占70%）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC，占30%）两 大类。非肌层浸润性膀胱癌包括膀胱的原位癌、非浸润性乳头状癌，以及侵犯上皮下结缔组织的膀 胱癌，肌层浸润性膀胱癌是指侵犯浅肌层以上的膀胱癌。

中国尿路上皮癌新发患者数到2025年预计达9.1万人

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第九位，男性恶性肿瘤的第 七位（9.5/10万），女性为10位以后（2.4/10万）；死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为3.2/10万，女性为 0.9/10万。 根据全国肿瘤登记中心发布的数据，我国膀胱癌发病率为5.8/10万，位居全身恶性肿瘤的第13位，男性发病率为 8.8/10万，位居第7位，女性发病率为2.6/10万，位居第17位。根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球尿路上皮癌病例51.6万人，预计到2025年将达到58.6万人，到2030年预计 达到66.3万人。 在中国，尿路上皮癌2020年新发病例约7.7万人，预计到2025年将达到9.1万人，到2030年将达到10.6万人。

膀胱癌的发病与吸烟、药物滥用等关系密切

吸烟与膀胱癌的发病最为密切，据《吸烟与男性膀胱癌关系研究》，30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，随着吸烟量、 吸烟年限以及吸烟深度的增加，男性患膀胱癌的危险性显著增加。 除了吸烟外，药物滥用、长期接触工业化学产品等因素与膀胱癌的发病也有一定关系。

NMIBC：化疗灌注和BCG灌注后肿 瘤复发率高，二线存在巨大未满足的 临床需求

NMIBC患者根据危险度分组选择手术方式、膀胱灌注及随访方案

影响NMIBC复发和进展的危险因素包括肿瘤数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌等。 NMIBC患者根据危险度分组选择手术方式、膀胱灌注及随访方案，NMIBC的常规治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术（ TURBT），由于NMIBC患者术后复发率高，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗。

NMIBC包括Ta、T1和Tis，其中Ta占比达70%

NMIBC包括Ta、T1和Tis，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。NMIBC是指局限于膀胱黏膜层（Ta）及固有 层（T1），肌层未见浸润的膀胱恶性肿瘤，包括Ta、T1、Tis期，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。根据复发 风险及预后的不同，NMIBC分为低危NMBIC、中危NMIBC、高危NMIBC和极高危NMIBC。

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类

TURBT（经尿道膀胱肿瘤电切术）是NMIBC的标准治疗方法，具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是 NMIBC患者首选治疗方法。 TURBT是通过尿道插入一个带有电切环和摄像头的器械，将膀胱内的肿瘤切除并送检。 NMIBC电切后，肿瘤残余是肿瘤术后复发重要原因之一。研究显示，首次TURBT术后肿瘤残留率为4%-78%，与肿 瘤分期、大小、数目以及医师技术有关。二次电切可改善初次切除标本中无肌肉成分患者的无复发生存期、无进展 生存时间和总生存时间。

指南推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注化疗，但化疗灌注疗效有限

NMIBC患者TURBT术后复发率高，5年内复发率为24%-84%。因此，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注化 疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。尽管化疗灌注是标准疗法，但是化疗的缓解率不足50%，且患者依从性较 低。 （1）TURBT术后即刻膀胱灌注化疗：术后即刻灌注化疗能够杀灭术中散播或创面残留的肿瘤细胞，显著降低NMIBC患 者的复发率。（2）术后早期和维持膀胱化疗：中危及高危NMIBC患者术后即刻灌注化疗后需要维持灌注化疗或BCG灌注治疗以降低 肿瘤复发率，目前不推荐持续1年以上的膀胱灌注化疗。 常用的灌注化疗药物包括丝裂霉素、吉西他滨、表柔比星等，没有证据显示采用不同化疗药物的维持灌注方案疗效有显 著差别。灌注总共16次，前八次是每周一次，就相当于灌注两个月；后八次是每个月一次，总共加起来有十个月。

BCG灌注的疗效优于化疗灌注，但不良反应率较化疗灌注高

膀胱灌注免疫治疗主要是BCG膀胱灌注治疗，BCG是高危NMIBC患者TURBT术后首选的辅助治疗药物。 BCG是通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，直接杀伤肿瘤细胞或诱导机体非特异性免疫应答，引起 Th1细胞介导的免疫应答效应而间接发挥抗肿瘤作用。 2015年EORTC分析两项Ⅲ期临床研究，BCG灌注治疗1~3年，随访7.4年，T1G3期患者5年发展为MIBC概率为 19.3%。高危患者为45%。与丝裂霉素灌注相比，高危患者接受BCG灌注的复发风险降低32%，肿瘤进展率降低 27%。BCG维持治疗效果更好。 膀胱原位癌患者，BCG灌注治疗的完全缓解率为72%~93%，显著高于膀胱灌注化疗（48%），显著降低肿瘤复发 率及进展率。 BCG膀胱癌的总体不良反应率为71.8%。其中1-2级不良反应为60.1%，主要不良反应包括膀胱刺激征、血尿和流感 样综合征，通过停药、对症治疗可缓解。

帕博利珠单抗：获批二线治疗高危NMIBC，但覆盖人群十分有限

2020年1月，FDA批准K药作为一种单药疗法，用于治疗不符合或已选择不进行膀胱切除术（切除膀胱）的卡介苗（ BCG）无应答、高风险、伴原位癌（CIS）、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者。尽管K药可用于NMIBC的治疗， 但仅可用于CIS的治疗，而CIS占比仅10%，因此免疫疗法在NMIBC中可覆盖的患者实际非常有限。 一项单臂Ⅱ期临床研究（KETNOTE-057），应用帕博利珠单抗治疗103例既往BCG治疗失败、高危、有原位癌，不 能或不同意行根治性膀胱切除的NMIBC患者。所有患者每3周静脉滴注一次Keytruda 200 mg，直到出现不可耐受 的毒性反应、持续或复发的高风险NMIBC或进展性疾病。96例患者中完全缓解率为41%，中位持续缓解时间为 16.2个月，46%的完全缓解至少维持1年。12.6%的患者出现≥3级与治疗相关的不良事件。 除了二线适应症外，帕博利珠单抗正联合BCG灌注治疗既往未接受过BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者（ KEYNOTE-676）。

NMIBC在研新药较少，上市创新药仅可用于治疗CIS

化疗灌注和BCG灌注后肿瘤复发率高，膀胱切除术患者生活质量明显下降，NMIBC二线存在巨大未满足的临床需求。 经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和术后膀胱灌注治疗（包括化疗药物和BCG）是目前NMIBC的标准治疗方案。对于 NMIBC患者，指南推荐化疗灌注和BCG膀胱灌注，但仍有约50%的患者在5年内发生肿瘤复发。化疗和BCG治疗失败 的NMIBC的标准治疗是根治性膀胱切除术，患者的生活质量将因此显著下降。尽管K药和Adstiladrin获FDA批准上市， 但仅可用于CIS的患者。此外，对于男性患者而言，由于尿道较长，插尿管较女性更加疼痛，化疗灌注所带来的不适 感会增强。因此，由于化疗灌注疗程长，且伴随疼痛，常导致患者出现应激反应，对治疗排斥，影响治疗效果。

CG0070联合K药完全缓解率达85%，具有BIC的潜力

CG0070是由CG Oncolog开发出的溶瘤病毒治疗癌症药物，是一种经过基因修饰的5型腺病毒（Ad5）。CG0070中 被嵌入了两种编码基因-肿瘤选择性启动子E2F-1和人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因，经修饰后的 Ad5可选择性地在肿瘤细胞内复制，最终裂解肿瘤细胞。而破裂后的癌细胞会进一步释放肿瘤抗原以及GM-CSF，刺 激全身性抗肿瘤免疫反应，进而体现溶瘤病毒的双重杀瘤作用。CG0070为乐普生物从美国CG Oncology引进，获得 其在中国区的产品开发权益和全球供货权益。除中国以外，在日本、韩国、中国台湾和其他亚洲国家的权益由Kissei Pharmaceutical获取。

MIBC：治疗趋于综合化，二线竞争趋于 激烈，PD-1联合ADC挺进一线

MIBC患者治疗趋于综合化，根据具体分期选择不同的治疗方案

随着新型药物及临床研究进展，MIBC患者治疗逐渐综合化，根据具体分期选择不同的治疗方案。 MIBC患者总的治疗原则：新辅助化疗联合根治性全膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗方案。局部进展期MIBC患 者以全身系统治疗联合局部治疗以提高疗效。转移性MIBC患者以全身系统治疗联合支持治疗为主。 晚期UC铂类耐受患者的一线治疗以含铂化疗为主，二线治疗包括免疫检查点抑制剂、FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达 替尼；对于铂类不耐受患者，一线治疗可选用免疫检查点抑制剂治疗；无论是铂类耐受还是不耐受的患者，后续治 疗可根据既往治疗方案选择厄达替尼、Enfortumab Vedotin（EV）、Sacituzumab govitecan（SG）和化疗等 。

以顺铂为基础的新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全缓解率并延长患者的总生存期

根治性膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗，但5年生存率约50%，为提高治疗效果，以顺铂为基础的联合新辅助化 疗已广泛应用，免疫检查点抑制剂的新辅助免疫治疗正在探索中。 多项随机试验和荟萃分析显示，MIBC患者接受顺铂为基础的新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全缓解率并延长患者的 总生存期，患者死亡风险降低10%~13%，5年总生存率提高5%~8%。  因缺少临床数据支持，对无法耐受以顺铂为基础的联合新辅助化疗的患者，不推荐应用卡铂代替顺铂。简易直接行 膀胱切除术，不推荐新辅助化疗。

以铂类药物为基础的联合化疗mOS达9-15个月

膀胱癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移，其中局部复发 占10%~30%，其余大部分为远处转移。尿路上皮癌细胞对于铂类、吉西他滨、阿霉素及紫杉醇等化疗药物敏感，以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀 胱尿路上皮癌患者最重要治疗方法，总体反应率可达50%，总生存期9-15个月。 针对能耐受顺铂的患者，首选推荐吉西他滨联合顺铂；ddMVAC联合G-CSF，其次可选择吉西他滨+紫杉醇+顺铂， 化疗后患者可选择阿维鲁单抗进行维持治疗。

PADCEV：先后斩获二线和一线尿路上皮癌，Nectin-4靶点的验证者

Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球首款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物，2019年获FDA批 准先前接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，于2023年4月获FDA批准联合 K药一线治疗mUC适应症。2023年3月10日，Padcev的NDA申请获CDE受理，用于二线治疗mUC适应症。

Padcev二线mUC适应症的获批基于一项名为EV-301的Ⅲ期试验。在2022ASCO上，Padcev更新了EV-301的2年 随访结果，研究共纳入608例Ⅰa/mUC患者，随机分入EV组（n=301）或化疗组（n=307），随访23.7个月后， ORR分别为41.3%vs 18.6%，mOS分别为12.9m vs 8.9m，mPFS分别为5.5m vs 3.7m，EV组和化疗组治疗相关不 良事件（TRAEs；93.9%vs 91.8%）和严重TRAEs（22.6%vs 23.4%）发生率相似。两组≥3级TRAEs的发生率均 50%。总的来看，EV表现出显著且持久的生存优势。EV临床疗效显著，毒性可耐受，维持其作为Ia/mUC标准治疗 方案的地位。

Nectin-4、HER2、TROP2，三足鼎立

Nectin-4靶点已经验证，适应症和安全性是破局的关键

Nectin-4靶点已经得到验证。Padcev上市后，销售额持续攀升，2023H1收入达2.8亿美元（+27.3%）。随着 Padcev联合K药获批一线UC适应症，销售有望快速攀升。2019年Padcev获FDA批准先前接受过含铂化疗和一种PD- (L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，于2023年4月获FDA批准联合K药一线治疗mUC适应症。2023年 3月10日，Padcev的NDA申请获CDE受理，用于二线治疗mUC适应症。 尽管Padcev先发优势明显，但后来者并非无弯道超车的可能，一方面，Padcev存在皮肤毒性的黑框警告，另一方面， Nectin-4靶点在尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌等适应症上均有破局可能性，谁能率先攻克这些适应症，有望开拓更广阔 的市场。 国内处于临床阶段的Nectin-4 ADC共5款，迈威生物的9MW2821目前处于临床Ⅱ期，百奥泰、石药集团、科伦博泰 的Nectin-4 ADC处于Ⅰ期。

Padcev毒副作用明显，FDA给予黑框警告

Padcev存在皮肤反应、眼部疾病、周围神经病变的毒副作用。

皮肤反应。临床试验中310名接受PADCEV 治疗的患者中54%出现了皮肤反应。26%的患者有斑丘疹，30%有瘙痒。 10%的患者出现了3-4级皮肤反应，包括对称性药物相关性间擦部及屈侧疹（SDRIFE）、疱疹样皮炎、剥脱性皮炎和 手足综合征。对于重度（3 级）皮肤反应，暂停 PADCEV 直到好转或消退，并给予适当的医学治疗。出现 4 级或反复 3 级皮肤反应的患者需永久停用 PADCEV。

眼部疾病。接受PADCEV治疗的310名患者中 46%出现了眼部疾病。这些事件大多与角膜有关，包括角膜炎、视力模 糊、角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。PADCEV 治疗期间，36%的患者出现了干眼症状，14%的患者出 现了视力模糊。至发生症状性眼器官疾病的中位时间为1.9个月（范围：0.3 - 6.2）。监测患者有无眼部疾病。考虑使 用人工泪液预防干眼，如果出现眼部症状或眼部症状未消退，则进行眼科评估。

周围神经病变（PN）。主要为感觉性，临床试验中给予 PADCEV 治疗的 310 名患者中有 49%出现了周围神经病变； 2%出现了3级反应。 在一项临床试验中，有或无基础周围神经病变的患者接受PADCEV治疗均有周围神经病变发生。 至发生≥2级周围神经病变的中位时间为3.8个月（范围：0.6 - 9.2）。神经病变导致6%患者的治疗停止。在最后一次 评估时，19%的患者症状完全消退，26%的患者症状有部分改善。出现≥3级周围神经病变的患者需永久性停用 PADCEV。

报告节选：

编辑：火腿肠