2023年医药行业专题报告 CAR-T市场及产品发展概况

CAR-T细胞免疫优势显著，肿瘤适应症前景广阔

CAR-T疗法：免疫细胞疗法的更优选择

细胞治疗(Cell Therapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方 法。用于癌症的细胞治疗通常使用干细胞和免疫细胞。免疫细胞疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者以 治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、工程T细胞受体疗法（TCR-T）、肿瘤浸润 淋巴细胞疗法（TIL）和嵌合抗原受体NK细胞疗法（CAR-NK）。

CAR-T细胞治疗可能是治愈肿瘤的更佳手段。经历TIL、CIK等疗法后，免疫细胞疗法迎来新一代CAR及TCR技术。临 床数据显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。自从FDA批准CD19 CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫 细胞疗法正式进入高速发展阶段。CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗被《Nature》杂志认定为科学突破之首，CAR-T也成 为免疫细胞疗法中最成熟的技术。

CAR-T技术前景广阔，日趋成熟

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以以HLA非依赖方式清除靶 细胞。经典的嵌合抗原受体CAR（chimeric antigen receptor）往往由单链抗体、铰链区、跨膜区、胞内信号结构域顺 序连接组成。CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细 胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时 还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞， 从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

CAR-T细胞制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T细胞制备主要步骤包括：最初分离和富集T细胞、T细 胞活化、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增，以及最后的末端工艺和冷冻保存，制 造周期一般需要2~4周；制备失败率范围在2%~14%，失败的原因主要来自细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量。

CAR-NK vs CAR-T：更安全，有望成为“现货型”细胞产品

NK细胞（natural killer cell）即自然杀伤细胞，是机体重要的免疫细胞，是固有免疫的重要组成部分，其能对机 体内存在的肿瘤细胞做出快速反应，并参与抗肿瘤免疫。

CAR-NK细胞治疗技术的基本原理：CAR-NK细胞治疗，全称嵌合抗原受体NK细胞治疗。与CAR-T细胞治疗相似， CAR-NK细胞治疗亦需要将CAR导入NK细胞，从而赋予其特异性地识别、杀伤肿瘤细胞的能力。

与CAR-T细胞疗法比较：1）CAR-NK细胞治疗CRS反应轻：不同于CAR-T细胞在体内持续扩增并产生促炎性细胞 因子如IL6、IL1等，NK细胞主要分泌细胞因子干扰素-γ和粒细胞-巨噬细胞刺激因子，且在体内数周内不会扩增，从 而降低了CRS发生的风险。2）CAR-NK细胞不需要进行严格的人类白细胞抗原（HLA）基因匹配：异体来源NK细 胞不表达个体特异性TCR，引起移植物抗宿主病（GVHD）的潜在风险远低于CAR-T细胞治疗。3）CAR-NK细胞制 备途径广泛、成本低，更利于规模化生产：可以从外周血（PB）、脐带血（UCB）、诱导多能干细胞（iPSC）及 NK-92细胞系等多渠道获取，更有利于成为“现货型”免疫细胞治疗产品，实现大规模产业化应用。

CAR-T 疗法商业化仍面临挑战

尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战，主要体现在以下三个方面：

1）安全性问题：目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有细胞因子释放综合症（CRS）、脱靶效应及 神经系统毒性（NT）。其中≥3级CRS表现为低血压、缺氧、高胆红素血症、低纤维蛋白原血症、急性呼吸窘迫综合 征、心房颤动、肝细胞损伤、代谢性酸中毒、肺水肿、多器官功能障碍综合征和 HLH/MAS；神经毒性表现为暂时 性的记忆丧失、神志不清、癫痫发作，很少出现急性脑水肿。CRS和神经毒性均归因于分泌细胞因子的T细胞的快速 活化和扩增。为此，CAR-T产品目前仅适用于特定的复发或难治性肿瘤患者。

2）治疗费用高昂：目前上市产品中价格最高的为Kymriah，高达47.5万美元/针。此外，CAR-T产品价格也在逐渐 上涨，Abecma单价由41.95万美元/针上涨至43.8万美元/针。根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示， 有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。

3）产能扩增受限：全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。生产病毒载体的制造过程复杂、成本高昂。根 据J.P. Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关 CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。

从行业到产品：CAR-T市场及产品发展概况

CAR-T细胞疗法产业链

CAR-T细胞疗法产业链：CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送 体系。上游为流式细胞仪等设备，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商。中游 为CAR-T疗法的研发；下游为细胞治疗的临床试验开展阶段。最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。

市场空间：尚处于起步阶段，未来空间广阔

自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T市场迅速扩张。由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足 医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规 模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元， 2021-2030年的年复合增长率为34.8%。

中国CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，未来空间广阔。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射 液（商品名：奕凯达®）上市，是中国市场获批的首款CAR-T产品。据Frost & Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法 市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。

交易事件：CAR-T药物交易持续升温，行业热度大幅攀升

近年来CAR-T药物交易持续升温，各大药企通过合作、授权、投资等方式加速进军CAR-T疗法。自从2017年首款 CAR-T药物上市以来，国内外企业加速布局CAR-T疗法，企业间交易频次逐渐上升，多家龙头药企陆续引入处于临床 早期项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发CAR-T项目。据医药魔方数据统计，2012年至2023年1月，CAR-T相 关交易累计173起，累计首付款19.2亿美元，累计总交易金额300.7亿美元。

国内外CAR-T上市药物概况

截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中，6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要 集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。 FDA共批准6款CAR-T药物上市。其中包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi， BMS/蓝鸟生物的Abecma以及杨森/传奇生物的Carvykti。从最早上市的两款产品来看，Kymriah和Yescarta销量在 2018-2020年分别以84.1%和28.7%的复合增速快速增长，2021年销售额分别增长24%和23%。

研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点

CAR-T全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域

CAR-T疗法适应症类型丰富，集中在肿瘤领域：截至2023Q1，全球CAR-T疗法1332个在研项目中1290个为肿瘤领 域。其他适应症类型丰富，包括自身免疫性疾病、重症肌无力、免疫性血小板减少症、HIV-1感染、淀粉样变性、血 管炎、衰老、CMV感染、膜性肾病、造血干细胞移植和A型血友病，但尚无获批上市项目，且多处于临床前阶段。

CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6 月，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导 地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢， 主要源于血液瘤处于均质环境，而实体瘤外部有癌症相关成纤维细胞产生的致密细胞外基质，能够捕获并组织CART细胞穿透肿瘤，阻碍CAR-T细胞浸润，减弱杀伤活力。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，其中 CAR-T细胞疗法占比甚高，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法共263条管线，占 比高达93.3%。

血液瘤靶点：CD19

靶点介绍：CD19是B细胞最可靠的表面生物标志物之一，在大多数B细胞肿瘤中高度保守，可在大多数急性淋巴细 胞白血病，慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤中表达。成熟B细胞中的CD19表达比未成熟B细胞高3倍，而在造血 干细胞、浆细胞、T 细胞及其他组织中则没有表达。

作用机制：由于抗体免疫杀伤作用的发挥需要依赖于其他免疫细胞，抗体结合肿瘤表面高表达分子从而激活其他免 疫细胞发挥杀伤作用的机制使CD19分子成为免疫治疗的一个重要靶点。CD19抗体对于肿瘤细胞的杀伤作用主要是 通过抗体特异性识别CD19分子，抗原递呈将T细胞等能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞带到B细胞上从而对正常的和癌变 的B淋巴细胞进行无差别杀伤。

实体瘤靶点： MSLN

靶点介绍：MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接的细胞表面糖蛋白，其最常见的蛋白亚型是一个由622个氨基 酸组成的相对分子质量约71kDa的前体蛋白。

适应症：MSLN在多种恶性实体瘤中呈现高表达。在大多数癌症中，MSLN通常过表达在癌细胞表面，少量表达在细 胞质中。在胃癌和肺癌中，MSLN通常在细胞质和细胞表面均呈现过表达。

实体瘤靶点： GPC3

靶点介绍：Glypican 3（GPC3）是一种带有2条硫酸乙酰肝素（HS）链修饰的细胞膜蛋白，在超过70%的肝细胞癌 （HCC）和其他实体瘤如肺鳞状细胞癌中高表达，但在正常组织包括肝脏中没有明显的表达。 作用机制：GPC3在肝细胞癌（HCC）免疫治疗中潜力巨大。GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体 （Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调 细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高 后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。 适应症：肝癌。

研发趋势：从单靶点CAR-T迈向多靶点时代

单靶点CAR-T缺点：抗原逃逸是逃避免疫治疗的主要潜在机制，单靶点的CAR-T治疗后不可避免面临复发快、复发 率高等问题，强大杀伤力也带来CRS、脱靶效应等不良反应，同时抗原丢失可能使CAR-T逐渐失效。CAR-T细胞治 疗复发/难治急性B细胞淋巴细胞白血病1年累积复发率约50%~60%；实体瘤由于异质性高、靶点特异性不强，脱靶 效应更加显著，CAR-T攻击肿瘤细胞时也攻击正常细胞，造成不必要的器官损害，加之复杂的抑制性肿瘤微环境， CAR-T治疗实体肿瘤效能低下，整体有效率只有9%左右。

多靶点CAR-T细胞或是解决这一问题的有效方法。多靶点CAR-T疗法，即T细胞同时表达2个或以上受体，两者各自 发挥功能或协同发挥功能，可一定程度上提高抗原覆盖率、克服抗原逃逸，提高靶抗原特异性和持久性，一种抗原 丢失后仍能保持肿瘤杀伤能力。

商业化趋势：支付体系建设助力CAR-T产品商业化

他山之石：美国医疗保险CAR-T疗法支付政策

美国原CAR-T疗法报销政策： 2019年8月，美国将CAR-T纳入Medicare公共医保支付。在2019-2020财年， CART的公共医保支付以原MS-DRG 016与新技术附加付款(NTAP)混合支付方式为主，由CMS设立的NTAP报销50%（ 到2020年开始提高到65%），医保医院住院前瞻性支付系统（IPPS）承担剩余花费的80%。

美国专家针对原报销政策提出了两个解决办法：方案一：CMS根据现行的住院或门诊病人的花费制定一个专门的补 充支付，最开始的支付标准可以采用CAR-T产品的平均价格，同时随着医院CAR-T技术的成熟可以将住院转为门诊 ，降低治疗费用。方案二：CMS创建一个捆绑CAR-T细胞花费的新DRG，新的DRG的值相当于平均的CAR-T销售价 格，变相鼓励CAR-T产品的竞价。

国内现状：CAR-T疗法推进医保具备想象空间

国内天价CAR-T药物纳入医保仍存在困难：2021年7月，国内上市的第1款“阿基仑赛注射液（奕凯达）”出现在国 家医保初入名单中；但随后并未进入医保谈判环节。国内上市的第2款CAR-T疗法“瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）” 首次出现在2022年国谈“初审名单”中，但最终也未能进入医保目录，CAR-T疗法真正落实到患者仍任重道远。 多地将CAR-T疗法纳入惠民保：不同地区政府将CAR-T疗法纳入了“惠民保”这类城市定制医疗保险中。如苏州“ 苏惠保”对于CAR-T疗法最高保险金额可达100万元；长沙“惠民保”也将CAR-T疗法纳入报销范围，最高可报销 50万元。

扶持创新药物已成大趋势，CAR-T降价仍然具有想象空间：我国已进行六轮针对创新药的医保药品谈判，首次入选 的创新药品，平均降幅基本都在40-62%之间；部分抗肿瘤药物经医保谈判后价格降幅高达70%。以2022年谈判为 例，新版国家医保药品目录新增111个药品，谈判和竞价新准入的药品价格平均降幅达60.1%。既往抗肿瘤药物的降 价幅度也给CAR-T细胞疗法进医保带来了更大的想象空间。我国国内有超过20家机构正在进行CAR-T产品的临床申 报，获批上市、进入医保目录进度限制了国内的CAR-T疗法商业化进程。

重点公司分析

传奇生物：有望成为多发性骨髓瘤前线BIC治疗方案

传奇生物是一家集肿瘤免疫细胞疗法研发、临床、生产及商业化开发于一体的跨国生物制药公司，专注于针对 BCMA蛋白的CAR-T研究，是世界上首批为 BCMA 蛋白设计CAR-T细胞的公司之一。传奇生物持续建立和扩展细 胞治疗创新性和突破性技术平台及管线，包括CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT和非基因编辑CAR技术平台；具有“内 部抗体筛选和工程能力；多种异体平台，包括可能在安全性和化学反应，操作和控制生产方面具备优势的CAR-γδ T 和CAR-NK；利用多重装甲策略克服实体瘤治疗中遇到的挑战，共同构建一个全面整合的细胞治疗平台“三大核心 技术优势。

科济药业：研发管线丰富，实体瘤CAR-T领跑者

创新管线厚积薄发，技术平台全球引领。科济药业是一家中、美开展业务的biotech企业，主要专注于治疗血液瘤和 实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。公司的产品包括升级版的全人源靶向BCMA CAR-T、全球唯一获得IND临床试验许可 的全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T。目前已经构建CycloCAR、THANKuCAR、LADAR等多个技术平台。对于CAR-T细胞疗法，公司已经在中国、美国、加拿大获得一共8个IND批件，是目 前中国CAR-T相关上市公司中最多的。主要候选产品包括CT053、CT041。

复星凯特：中国首个上市CAR-T，专注细胞治疗产品研发与商业化

复星凯特为复星医药和美国Kite（吉利德科学旗下公司）的合营企业，通过自主创新和国际合作，专注CAR-T早期 研发和临床循证阶段的项目。目前旗下CAR-T产品阿基仑赛注射液（从美国Kite引进Yescarta进行产业化与商业化 ）于2021年6月获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者； FKC889（从美国Kite引进Tecartus进行产业化与商业化）于2022年3月获批临床并被纳入突破性治疗药物程序，用 于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

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