2022年肿瘤治疗行业深度研究 抗肿瘤市场规模持续增长，新疗法不断涌现

需求端：抗肿瘤领域存在较多未满足临床需求

癌 症是 全 球 最大 的健康问题 之一

根据Global Burden of Disease的估计，2017年，全球约956万人死于癌症，约占当年死亡人数的1/6。根据IHME2019年的统计数据，全球2019年因癌症死亡人数1008万人，仅次于因心血管疾病死亡人数1856万人，成为全球第二大健康元凶，较高的死亡数量说明癌症代表着目前亟待被解决的临床需求。

中 国 2 0 2 0 年 新 发癌 症 数量及癌症 死 亡 人数居全球 第 一

由于中国人口基数较大，癌症新发和死亡人数远超世界其他国家。根据IARC数据，2020 年，全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，位居第一位，远远超过居于第二位的美国的228万人。从癌症死亡人数来看，2020年全球癌症死亡病例996万例，其中中国癌症死亡人数300万人，占癌症死亡总人数的30%，位居全球第一。

国 内 肺 癌 、胃 癌、结直肠 癌、 乳 腺癌发病率较 高

根据 IARC 数据，2020年，对于中国男性来说，发病率最高的五种癌症类型是肺癌、胃癌、结直肠癌，肝癌、食道癌；占比分别为：21.8%、13.4%、12.9%、12.2%和9%。中国女性发病率最高的五种癌症类型是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌，占比分别为: 19.9%、13.2%、11.3%、8%和7%。

根据IARC统计数据，2020年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌，肝癌，胃癌，食管癌，结直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，神经系统癌症，白血病，宫颈癌，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。

癌 症 发 病 率和 死亡率与年 龄呈 现 正相关趋势

因癌症的病因和随时间累计的基因突变等有关，癌症的发病率和死亡率和年龄存在一定的正相关，年龄越大，患癌症的机率相对越高。根据our worldindata上的统计数据，全球70岁及以上的人群癌症发病率在所有年龄段人群中最高，为6.27%；其次是50-69岁人群，癌症发病率为3.32%；死亡率方面，全球70岁以上人群癌症死亡率最高，为1058.74/十万，其次是50-69岁人群，癌症死亡率为290.52/十万。

近 年来 抗 肿 瘤治 疗取得较大 进步 ， 仍存在较多未 满 足 临 床 需求

根据Our World in Data 上的美国1970-1977年间 以及2007-2013年间各主 要癌症种类的五年生存率 变化数据，近年来抗肿瘤 治疗效果已经取得了较大 的进步，延长了患者的寿 命，所有癌症种类的平均 五年生存率从50.3%延长 到67%。 与此同时，一些癌症种类 仍然存在较多的未被满足 的临床需求。比如：胃癌、 脑癌、肺癌、肝癌、胰腺 癌等，2007-2013年间 的五年生存率不足50%。

供给端：抗肿瘤市场规模持续增长，新疗法不断涌现

全 球抗 肿 瘤 药市 场稳步增长

近年来，全球抗肿瘤药物市场稳步增长。根据弗若斯特沙利文的数据，从 2015 年到 2019 年，全球抗肿瘤药物市场从832亿美元增长至1435 亿美元，分别占全球药物市场的 7.5%和 10.8%，复合年增长率达到 14.6%。市场稳步增长的驱动因素主要有以下几个方面：首先肿瘤患病人群不断扩大；其次，随着抗肿瘤药物研发管线的不断发展，针对以往医学不能覆盖的治疗领域，有了新的治疗方法，扩大了市场需求；再次，患者对创新疗法的支付能力也有所提升。

根据弗若斯特沙利文的预测，全球抗肿瘤药市场在 2024 年有望达到 2,444 亿美元，在2019-2024 年期间的年复合增长率预期达11.2%。未来到2030年，全球抗肿瘤药物市场将有望达到 3,913 亿美元，2024 年到 2030 年间的预期复合年增长率为 8.2%。

抗 肿瘤 领 域 吸引 全球药企竞 相布 局

截至2022年8月，全球共有7758种药物针对抗肿瘤这一适应症研发，占覆盖所有适应症的所有药物的32.2%；其次是神经系统、抗感染、营养及代谢、肌肉骨骼系统以及免疫系统，分别有3020、2493、2291、1242、1208种药物；占比分别为：12.5%、10.3%、9.5%、5.2%及5.0%。 从细分适应症来看，乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌是全球抗肿瘤管线最热门适应症领域。

抗 肿瘤 领域 在 中国 企 业药物 研发 管 线中 占据最大的 比 重

抗肿瘤领域在中国企业药物研发管线中占据最大的比重：截至2022年8月，共有2040种药物针对抗肿瘤这一适应症类别研发，占覆盖所有适应症的所有药物的47.6%；其次是抗感染、营养及代谢、神经系统、免疫系统，分别有389、347、342和197种药物；占比分别为：9.1%、8.1%、5.6%及4.6%。 在肿瘤这一适应症类别中，非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌是中国企业研发药物最多的5个适应症。

目 前 传 统 疗 法 仍 占 抗 肿 瘤 市 场 主 要 部 分 ， 靶 向 治 疗 、 免 疫 治 疗 等 新 兴 疗法具有较大的提升空间

在肿瘤的靶向治疗出现之前的很长时间内，人们对癌症缺乏有效的治 疗手段。放疗、化疗等传统方法虽然能够杀灭肿瘤细胞，但是由于对 正常细胞也有较强的杀灭作用，毒副作用较大，限制了治疗的效果。随着对原癌基因突变以及肿瘤发生的信号通路的理解不断深入，人们 找到了一些在肿瘤发生、转移过程中起作用的关键蛋白分子，这些蛋 白分子由于在肿瘤细胞中发生了基因突变而产生功能异常，从而促进 了肿瘤的发生和发展。这一认识促进了肿瘤靶向治疗的发展。人们可 以针对患者特定癌基因的突变针对相应的蛋白靶点设计药物，达到较 为精准地抑制肿瘤细胞生长的目的。靶向治疗的产生提升了一部分患 者的生存率。

关于利用自身免疫细胞杀死肿瘤细胞这一设想在数十年之前就被提出， 现在，肿瘤的精准免疫治疗已经成为肿瘤治疗发展最快的领域。免疫 检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗、CAR-NK细胞治疗等新技术、新方 法层出不穷。 根据海吉亚招股书中介绍的2019年肿瘤治疗选择的市场份额占比情况， 抗肿瘤市场以手术、化疗、放疗等传统疗法为主，其中，手术占据 40.70%的市场份额，化疗紧随其后，占据34.40%的市场份额；放疗 占据11.50%的市场份额。靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法具有较大的 提升空间。

靶 向治 疗 和 免疫 治疗是中国 创新 药 企业抢占布局 的 制 高 点

从抗肿瘤创新药研发上来看，靶向治疗和免疫治疗因针对未满足临床需求，成为中国创新药企业争相布局的制高点。根据2021年发表在NatureReviewsDrugDiscovery 上的文献，截至2020年1月，我国共有821种抗肿瘤药物，其中包含359个first-in-class药物。我国“First-in-class“的抗肿瘤药物以肿瘤免疫疗法居多，共有224个；而靶向治疗、化疗类的“First-in-class“药物分别有134个和1个。在免疫治疗中，又以CAR-T细胞治疗为代表的细胞治疗为最多，占67%；以免疫检查点抑制剂为代表的T细胞靶向免疫调节药物和双特异性抗体是其余两个创新力度较强的领域。

一、肿瘤的靶向治疗药物梳理

蛋 白 激 酶 抑 制 剂 、 表 观 遗 传 抑 制 剂 、 D N A 损 伤 感 受 器 类 蛋 白 抑 制 剂 是 靶向治疗的三种主要类型

根据作用靶点的类型和机理，目前已经上市的抗肿瘤靶向药物可分为蛋白激酶类抑制剂、 表观遗传类抑制剂和DNA损伤感受器类蛋白抑制剂这几种类型。

蛋白激酶是一类催化ATP中的磷酸基团使自身磷酸化，以发挥功能活性的酶，在细胞生长、 增殖和分化中起重要的作用。激酶功能的失调与癌症、自身免疫病等具有极大的相关性， 是目前研究最为广泛的肿瘤治疗靶点。根据酶的在细胞中的位置和发生磷酸化的氨基酸种 类，蛋白激酶类抑制剂可以分为：受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、丝 氨酸/色氨酸激酶抑制剂这几个类别。

表观遗传学研究的是在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，表观遗传过 程受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。异常的表观遗传调控与肿瘤、免疫性疾病 和许多罕见疾病等密切相关。目前，尽管许多表观遗传调控蛋白被视为潜在的治疗靶点， 但已经上市的药物相对较少。本文我们主要对HDAC、IDH这几个靶点的药物的在研情况 进行介绍。

DNA 作为细胞生命活动最重要的遗传物质，保持其分子结构的完整性和稳定性对于细胞 的存活具有重要意义。相较于正常组织，过度增生、增生异常及肿瘤组织中DNA损伤显著 增多，DDR（DNA damage response，DNA损伤应答）对修复通路的激活和细胞存活 至关重要，而DDR感受器蛋白是启动修复的关键，针对DNA损伤感受器类蛋白靶点的抑制 剂可阻断癌细胞赖以生存的多种通路，进而抑制肿瘤发生。其中，PARP是一种关键DNA 损伤感受器蛋白。

受体 酪 氨酸 激酶 是 肿 瘤靶向 治疗 药 物的 热门靶点

受体酪氨酸激酶（RPTKs）是酪氨酸激酶中较大的一个蛋白质家族，为跨膜蛋白，由三部分组成：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区以及含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的细胞内结构域。

受体酪氨酸激酶(RPTKs)是正常细胞过程的关键调节因子。受体酪氨酸激酶的胞外结构域与配体结合，通过诱导自身二聚化等方式使自身活性位点上的酪氨酸残基发生磷酸化，进而激活下游信号级联反应，包括Ras/MAPK，PLCγ1/PKC，PI3K/Akt和STAT途径等，参与细胞增殖，分化，存活和迁移。

E G FR靶 向治 疗 药物—小分 子TKI 全球 已 上市 药 物情况

目前已经上市的EGFR TKI已有三代。第一代EGFR TKI 包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、埃克替尼((Icotinib)等，针对非小细胞肺癌中最常见的突变，即：L858R以及19 外显子缺失；第二代EGFR TKI 包括：阿法替尼(Afatinib)，达可替尼（Dacomitinib）等，通过不可逆地与EGFR 结合，达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的；第三代EGFR TKI针对一代与二代 EGFR TKI 耐药患者的60%左右的T790M突变，其中，奥希替尼作为全球第一个第三代EGFR-TKI 于2015年 11月 13 日获得 FDA 加速审批上市。阿美替尼和伏美替尼属于国产三代 EGFR TKI, 均通过在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰获得。

H ER2 靶向 治疗药物—乳腺 癌 、 胃 癌等领域有 潜力的 热门治 疗靶点

同EGFR类似，HER-2也是酪氨酸激酶受体 ERBB 家族的成员之一。HER-2 蛋白主要通过与家族中其他成员，包括EGFR、HER-3 和HER-4形成异二聚体而与各自的配体结合。当HER-2 与配体结合后，通常通过受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性，从而激活下游信号通路，包括：RAS/RAF/MAPK途径、PI3K/AKT 途径、信号转导及转录激活（STAT）途径等。在乳腺癌、胃癌等肿瘤中，常常会发现HER-2 的过表达，因此HER2成为一个有潜力的治疗靶点。

二、肿瘤的免疫治疗药物梳理

肿 瘤免 疫治 疗 是快 速 发展的 新兴 热 门领 域

2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂——CTLA-4单抗伊匹木单抗上市，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。十年间，从PD-1、PD-L1单抗到CAR-T疗法，肿瘤免疫治疗领域飞速发展，成为最受关注以及在肿瘤治疗中最有前景的领域。根据Pharmprojects数据，截至2022年6月29日，全球已有58个肿瘤免疫治疗相关的产品上市。活跃的临床研发管线包括临床前研究的药物2126个、进入Ⅰ期临床试验的药物591个、进入Ⅱ期临床试验的药物491个以及进入Ⅱ期临床试验的药物71个。2022年，FDA批准传奇生物的靶向BCMA CAR-T疗法--Carvykti 上市，标志着我国的CAR-T疗法正式登上世界舞台。

免疫检 查 点 抑 制剂 、过继性细 胞免 疫治疗等领域 进 展 较快

肿瘤免疫治疗中，进展比较快的领域主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗等。免疫检查点抑制剂阻断肿瘤细胞表达或者分泌的配体与免疫细胞表面的免疫检查点抑制剂受体结合，激活或使抑制的免疫细胞功能正常化，从而恢复对肿瘤的杀灭作用。过继性细胞免疫治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT），是指从患者体内分离免疫活性细胞，在体外对其进行扩增、改造及功能筛选鉴定后，回输到患者体内，实现杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接实现杀伤肿瘤的目的。除了已经上市多款产品的 CAR-T 疗法之外，TCR-T、 CAR-NK 等疗法在全球范围内也已经开展多项临床试验。

免疫检 查点 抑 制剂—研发进 展

根据Pharmaprojects的数据，全球范围内，目前在肿瘤免疫检查点领域最热门的靶点是PD-L1和PD-1这一对分子。目前已上市的药物绝大部分是针对这两个靶点，除此之外，在这两个靶点上还积累了相当比例的临床前和I期临床研究。除此之外，较热门的靶点还有CTLA-4、TIGIT、LAG-3等。

T I G I T ：备 受关注的 免 疫检 查 点 ，全 球尚无 药物获批上市

TIGIT（T cell Ig and ITIM domain）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内结构域组成。 TIGIT 是继 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后备受关注的免疫检查点，目前全球范围内尚无针对该靶点的药物获批上市，国内市场研发进度较为靠前的有百济神州的ociperlimab等。

L A G - 3 抑 制 剂 ：仅一 款 药 物获批 的 免 疫 治疗 新 星

淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）又称为CD233,属于免疫球蛋白超家族，在活化的T细胞等免疫细胞上表达，可使肿瘤细胞发生免疫逃逸。2022年3月，由百时美施贵宝开发的、全球首款以LAG-3为靶点的药物——Opdualag获批上市，用于治疗转移性黑色素瘤。LAG-3成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4后第三个应用于临床的免疫检查点。目前，全球进入到临床开发阶段的LAG-3抗肿瘤药物有24款,国内研发进度较为靠前的企业有：九章生物、恒瑞医药、信达生物等。

C A R- T 疗法—国内企业布 局情况

国内致力于CAR-T研发的企业主要有传奇生物、药明巨诺、科济生物等。在血液肿瘤领域，主要针对CD19、BCMA等靶点进行布局，在实体瘤领域，主要针对肝细胞癌的GPC3靶点也有较多企业进行布局。在血液肿瘤领域，目前有较多积累并且进度比较靠前的公司有传奇生物、药明巨诺；而科济生物主要在实体瘤领域发力，在GPC3、CLDN18.2 两个靶点的CAR-T治疗均是国内首个注册临床许可。

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