siRNA药物优势、发展历史与研发进展如何？

siRNA 药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域。

siRNA 药物能够实现长效调控且不易耐药，可提升患者用药依从性。小核 酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，研发潜力巨大。 小分子药物和抗体药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性；siRNA 药物直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，不易产生耐药性，有机会解 决慢病管理中后期耐药后无药可用问题。此外，慢病管理中患者依从性使 得药效受到挑战，据统计每 100 片开出处方的药物中仅有 25-30 片能够被正 确服用，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体 内半衰期以天或周计算，而 siRNA 药物的体内半衰期可以按照月计算，药 效相对更持久，因此可提高患者依从性。

siRNA 药物研发延展性极强，成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重 要。在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明 显加快。Alnylam 率先在 siRNA 药物中采用 LNP、GalNAc 等递送系统，并 不断加强递送技术的平台化发展，为后续的研发提供了模块化、可重复的 开发模式，因此在 2018 年上市第 1 款 siRNA 药物 Patisiran 之后，4 年内相 继获批了 5 款产品，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶 向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。我 们认为靶向肝内靶点的 GalNac-siRNA 平台具有较高的通用延展性，在突破 了递送系统和化学修饰的专利限制下，拥有独立知识产权的平台可以快速 推进不同适应症和不同靶点的药物开发，分子可以快速 PCC，因此成熟的 平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。 Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域，国内外管线迅速跟 进。诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批的慢性病的小核 酸药物，该药物于 2013 年由 Alnylam 向 The Medicinesshou 授权合作研发， 2019年时诺华收购The Medicines并获得该产品权益。2021年Leqvio获FDA 批准上市，适应症为需要额外降低 LDL-C 的临床动脉粥样硬化性心血管 疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者，可实现一年两次维持给 药。2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1 同比大增 66%至 5.55 亿美元，占比已接近诺华心血管板块新增收入的 1/3。 2025 年 8 月，FDA 批准了该药物标签更新，允许其作为治疗高胆固醇血症 的一线药物。目前诺华正凭借 ORION-13、ORION-16 两项 III 期数据向“青 少年高胆固醇”新人群递交上市申请，同时启动 VICTORION-2P 与 VICTORION-1P 两大事件驱动型 III 期研究，分别针对高血脂患者心血管事 件的二级预防与一级预防。在标杆产品的示范效应下，国内外管线迅速跟 进，siRNA 药物正在迈向更广阔的疾病领域。

siRNA 药物发展历史进程中经历过两次行业低谷，自 2018 年起进入快速发 展期。2009 年，首批推进的 siRNA 药物由于未进行有效的序列修饰和免疫 原性控制，在临床中暴露出严重安全性问题，2010 年前后，罗氏、辉瑞与 默沙东相继终止了小核酸药物项目研究，诺华也终止了与 Alnylam 为期五 年的合作。2013-2014 年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为 siRNA 药 物的研发带来突破。对 siRNA 药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增 强 siRNA 药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送 siRNA 药物成为可能。经 GalNAc 修饰的 siRNA 药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR）特异性结合，将 siRNA 靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。 在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的 siRNA 药物相继进 入临床研究。2016 年，行业进入第二次低谷，首个经 GalNAc 递送的产品 Revusiran 的 III 期试验因 18 名患者死亡而终止，行业进入新一轮技术反思 与迭代，开始聚焦于序列优化与递送系统革新。2017 年后，一方面随着化 学修饰由不修饰到部分修饰再到全修饰的迭代，另一方面随着递送系统等 平台技术成熟、安全性和有效性不断验证，小核酸药物产业信心得以重建。 2018 年，首个 siRNA 药物 Patisiran 获批上市，用于治疗 ATTR 神经病变， 为接下来 siRNA 药物的发展开辟了先河。 2017 年以来，跨国药企结合自身禀赋，使用不同策略不同程度地下注小核 酸技术。根据近年来 MNC 在小核酸赛道的交易统计，市值靠前的 MNC 大 多都参与了小核酸赛道布局，我们按照交易频次和近两年交易意愿将公司 分为三类：1）罗氏、诺华、礼来和赛诺菲是布局最多的四个药企，在 2016 年到 2025 年期间通过管线许可授权、技术平台合作或公司收购等多种方式 进行布局，通常结合自身适应症领域优势，例如罗氏和赛诺菲参与了较多 罕见病管线和技术平台的交易，诺华参与较多心血管疾病的交易，礼来多 次进行技术平台合作；2）BI、GSK 及艾伯维近两年有布局动作，其中 BI 在小核酸领域参与 4 笔交易都与 NASH/MASH 适应症相关；3）Merck、辉 瑞、BMS、诺和诺德、安进、武田等公司在 2023 年及以前有相关布局，近 两年处于观望状态。

我们认为小核酸领域的交易仍将持续，而 MNC 引入小核酸资产的动机主 要体现在以下两方面： 1）管线组合迭代优化：当前大量药企正面临专利悬崖，需要依赖下一代产 品来弥补管线组合中的潜在风险。从深耕小核酸技术平台的公司获取管线， 是一种高效的“补强”方式。以诺华为例，公司曾长期在心血管药物领域 保持领先，但随着核心降压药 Diovan 于 2012 年专利到期，年销售额高达 60 亿美元的重磅品种迅速下滑，而短期内又缺乏后续创新药物，导致其市 场竞争力减弱。为应对这一局面，诺华于 2019 年以约 97 亿美元收购 The Medicines Co.，获得小核酸疗法 Inclisiran，从而重塑心血管疾病产品组合。 我们认为，以产品管线为导向的受让方更关注药品的创新性，具备显著优 效临床数据的创新药品更容易与 MNC 在既有适应症领域形成“强强联合”。 2）新技术获取：如前所述，小核酸相较其他成药技术具备诸多优势，商业 前景广阔，布局该领域已成为大势所趋，通过授权交易引入小核酸技术平 台的部分权益或合作开发，能让 MNC 快速补齐技术平台，建立领先优势。 同时，许可授权亦可保障 MNC 在研发和商业化过程中规避知识产权风险。 例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发治疗非酒精性或代谢功能 障碍相关脂肪性肝炎的创新小核酸疗法，正是基于瑞博在热门领域的技术 积累及其 RIBO-GalSTAR 平台。我们认为，以技术为目标的 MNC 更看重 平台的研究深度和专利壁垒，因此具备高技术壁垒和持续创新能力的平台 型公司将更受青睐。 授权交易或将发生在比较早期的阶段。如前所述，小核酸药物具有很强的 平台化属性，且研发成功率较高，在较早的阶段就能很好地体现管线的价 值。近期发生的多笔 BD 交易都出现在较为早期的阶段，如 Arrowhead 授权 给诺华的靶向 CNS 的 ARO-SNCA，以及迈威生物 NewCo 出海的心血管双 靶点 siRNA 药物，均为临床前项目。 中国企业或将在今后的交易中大放异彩。海外 MNC 结合自身在适应症方面 的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。 我们认为，后续小核酸领域的交易供给方会更多来自于中国，因为小核酸 药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特 别的是化学合成方面的优势，可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效 果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。

海外与国内有不同的适应症开发偏好，国内药企多数聚焦于心血管疾病的 应用。海外巨头如 Alnylam，其商业化路径遵循“从罕见病到常见病”的经 典模式，先通过高价值的罕见病药物完成技术验证和自我造血。根据医药 魔方的数据，截至 2025 年 9 月，全球 siRNA 药物研发热度最高的适应症为 肿瘤（264 例），心血管疾病（260 例）和神经系统疾病（173 例）。在中 国，siRNA 临床研究主要集中在大病种，排名前三依次为心血管疾病（163 例）、肝病（80 例）和代谢疾病（68 例），我们认为，国内的 siRNA 药物 的研发聚焦适应症与海外有所不同主要原因为：1）国内多数企业的小核酸 产品递送系统仍基于成熟的 GalNAc 改造，该递送系统仅支持靶肝适应症的 开发，递送效率差异不大且竞争激烈，通过瓜分具有更大市场前景的适应 症可能获得更大收益；2）国内慢性病患者基数庞大，有长期用药需求，量 价因素有望兑现可观商业化前景。

siRNA 药物在降低 LDL 主要的靶点有 PCSK9、Lp(a)、ApoC3 和 ANGPTL3。 心血管疾病可以很好地发挥小核酸的制剂长效化优势，提高患者依从性， 并为前序疗法响应不充分的患者提供后续治疗方案。例如，他汀类药物是 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的常用药物，从美国的情况来看， 经他汀药物治疗后，仅 20%的患者达到了 LDL-C 控制的目标，存在较大的 临床未满足需求。

LDL-C 水平的升高是导致心血管疾病发生的主要危险因素，低密度脂 蛋白受体（LDLR）介导的 LDL 清除是决定循环中 LDL-C 水平的主要 因素。PCSK9 直接与细胞表面的 LDLR 相互作用，二者一起通过网格 蛋白小窝内化进入细胞，并在溶酶体上被降解，使肝细胞表面 LDLR 减少，导致血浆中的 LDL-C 不能进入肝脏代谢，进而导致血浆 LDL-C 的水平增高，因此阻断 PCSK9 功能已成为治疗高胆固醇血症的新策略。 随着诺华的 Inclisiran 的率先上市，国内多个药企开始布局靶向 PCSK9 的 siRNA 药物，其中石药集团的 SYH2053 以及齐鲁制药的 SR043 已 进入 II 期临床阶段。

Lp(a)是心血管疾病的独立风险因子，且难以通过饮食和运动等生活方 式改变而降低，针对该靶点全球进展最快的 siRNA 药物是 Olpasiran （Amgen）和 Lepodisiran（Lilly），目前正在开展 III 期临床研究，国 内药企中进展靠前的包括 BW-20829（舶望制药）、SRSD216（靖因药 业）、SYH2068（石药集团），均处于临床 I 期阶段。

ApoC3 是富含甘油三酯的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中的关键成分， 研究表明，血浆 ApoC3 水平能够独立于 LDL-C 对冠状动脉事件进行预 测。靶向 ApoC3 的小核酸药物中，已有两款 ASO 药物获批上市，siRNA 药物中进展最快的管线为 Arrohead 的 Plozasiran，中国企业维亚臻生物 拥有其大中华区权益，其用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS） 的适应症的 NDA 于 2025 年 1 月先后获得了美国 FDA 和中国 NMPA 的受理。国内企业中进度最快的为瑞博生物的 RBD5044，其混合型高 脂血症正在欧洲开展 II 期临床研究。

ANGPTL3 是 LPL 天然的抑制剂，抑制 ANGPTL3 的功能可以抑制脂 蛋白脂肪酶以及内皮脂肪酶，从而降低 LDL-C、VLDL-C、HDL-C 以 及 TG 水平。以 ANGPTL3 为靶点的 siRNA 的药物的开发中，Arrowhead 的 Zodasiran 进展最快（维亚臻生物拥有其大中华区权益），已进入临 床 III 期，国内企业中，舶望制药的 BW-00112 正在开展 II 期临床，君 实生物的 JS401 已完成 I 期临床。