中国医药企业创新研发进展如何？

中国药企引领全球双靶 PD-(L)1 药物研发。

如我们在《PD-(L)1 双靶点药物再掀免疫治疗热潮(一)》文中所述，无论是临床 进度还是管线数量，中国药企研发的 PD-(L)1 双靶药物在全球均具备绝对性优势。全 球已上市的 PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 两款药物均来自康方生物，三生制药的 SSGJ-707 也已进入到 III 期临床阶段。PDL1 双靶药物中处于递交上市申请阶段的唯一一款药 物是恒瑞医药的靶向 PDL1/TGFBR2 的 SHR-1701,在临床 III 期的包括普米斯生物的 PDL1/VEGF 双抗 PM8002 和康宁杰瑞的 PDL1/CTLA4 双抗 KN046。

随着以康方生物依沃西单抗、普米斯生物（BioNTech）PM8002 为代表的一众 PD- (L)1/VEGF 药物在恶性实体瘤治疗上披露多项重磅临床数据并展现出优异的市场前 景，全球新药领域首次出现中国药企引领 PD-(L)1/VEGF 研发热潮、海外药企 fastfollow 的新行业生态，并在全球掀起了一轮与跨国药企授权交易 PD-(L)1/VEGF 药物 的热潮。

2025 年 5 月 21 日，三生制药更是与辉瑞制药达成重磅交易，将 PD-1/VEGF 双 特异性抗体 SSGJ-707 在全球（除中国大陆以外）的开发、生产、商业化权利独家 授予给后者。辉瑞制药将支付三生制药 12.5 亿美元的首付款、最高可达 48 亿美元 的开发、监管批准和销售里程碑付款，以及根据授权地区产品销售额计算得到的两位 数百分比的梯度销售分成。无论是首付款还是交易总金额，这笔重磅交易均刷新了中 国创新药出海的新纪录，代表了跨国药企对 PD-(L)1 双靶这一免疫 2.0 基石药物的 高度重视，以及对中国创新药的进一步认可。

截至 2025 年 5 月 20 日，目前全球已披露的在研 PD1/VEGF 多特异性抗体产品 共有 26 款，其中 15 款处于临床前研究阶段，相比于我们在 2024 年 11 月发布的 《PD-(L)1 双靶点药物再掀免疫治疗热潮》深度报告中的统计数据均有明显提升。进 入临床 I 期、临床 I/II 期、II 期、II/III 期、III 期和上市阶段的产品分别为 3 款、3 款、 2 款、1 款、1 款和 1 款。值得一提的是，上述进入临床阶段的 11 条 PD-(L)1/VEGF 管线全部来自于中国药企。 随着依沃西单抗、PM8002 和 SSGJ-707 等进度靠前的 PD-(L)1/VEGF 进一步 揭露重磅临床数据，继续夯实“第二代”免疫疗法相较于一代 PD1 在免疫治疗疗效 和安全性上的全方位优势，我们相信未来会有更多的国产 PD1/VEGF 药物通过授权 交易实现出海。

PD-(L)1 与 IL-2 等细胞因子组成双靶药物，有望借助 IL2 刺激活化 T 细胞增殖、 产生细胞毒性效应 T 细胞、激活和维持 NK 细胞等作用机制，协同加强 PD-(L)1 的促 免疫激活和抗肿瘤效果。

同时相比于 PD-1 与 IL-2 的单药联用，PD1/IL2 双特异性药物拥有以下优势： 1) 顺式递呈提升 IL-2 的活性：PD-1 顺式递呈后结合同一个 T 细胞上的 IL-2Rβγ激活 IL-2 信号，精准模式提升 IL-2 活性。 2) PD-1 提升对 Teff 选择性：CD8+ Teff 细胞上 PD-1 受体数量高于 Treg 细胞，因此 PD1-IL2v 可优先与 Teff 细胞结合，避免了过度激活 Treg 细胞。 3) PD1-IL2v 促进干细胞样 CD8+T 细胞增殖和效应器分化。而 PD-(L)1 单 抗或与偏向性 IL-2 联用只能诱导耗竭的 T 细胞积累。

考虑到 PD1/IL2 药物在机制上有机会突破原发性耐药的一线 PD1 不响应的患者， 进一步拓展现有PD1药物的治疗范围与市场，全球药企也纷纷将目光瞄准了PD-1/IL2 药物开发。 目前全球进入临床阶段的 IL-2/PD-1 融合蛋白药物共有 9 款，包括 1 款临床 II 期、2 款临床 I/II 期和 6 款临床 I 期产品。包括 Anaveon 的 ANV600、科奕药业的 KY-0118 和 Anwita 的 AWT020 在内的 PD1/IL-2 在研管线大多沿袭了罗氏的 βγbiased 开发理念，而罗氏也在 Eciskafusp alfa 的基础上持续进行优化升级，开发 了进一步降低对 Treg 细胞激活能力的 PD1-IL2v (Q126T 突变)，以及基于前药机制 的掩盖型 PD-1-IL-2v 抗体融合蛋白，希冀在 βγ-偏向 PD1/IL-2 药物开发上获得突 破契机。 IBI363 单药治疗 IO 耐药后线 NSCLC 与三线结直肠癌（CRC）数据“一骑绝尘”。

不同于罗氏等药企坚守 IL-2Rβγ偏向理念设计 PD1/IL-2 融合蛋白，信达生物 另辟蹊径地选择了α偏向的设计路线，其 PD1/IL-2 α-biased 抗体融合蛋白 IBI363 是全球首个进入 II 期临床，同时也是唯一一个进入临床阶段的 IL-2Rα 偏向 PD1/IL2 药物。国内 I 期研究中已入组 400+患者并公布初步数据，在免疫耐药/难治的 NSCLC、 结直肠癌（CRC）、黑色素瘤中疗效及安全性良好，已于 2024 年 4 月在美国启动 II 期篮式研究（NCT06281678）。

在 2025 年 ASCO 会议上，信达生物披露了 IBI-363 在 PD1 经治非小细胞肺癌中 的最新临床数据。截至 2025 年 4 月 7 日，接受最佳剂量组 3 mg/kg 治疗的 31 例鳞癌患者，有 38.7%平均接受过≥3 线治疗，ORR 43.3%，确认 ORR 36.7%，DCR 90.0%， 均较 2024 年 WCLC 会议数据进一步提升。中位随访时间 11.3 个月时，中位 PFS 达到 9.3 个月（95% CI：6.2-11.7），是目前抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗失败的单药疗法中 最佳数据。 3 mg/kg 剂量组在 PD1 经治非鳞癌患者上同样表现优异，25 例患者中有 28.0%平 均接受过≥3 线治疗，ORR 28.0%，确认 ORR 24.0%，DCR 76.0%。中位随访时间 10.1 个月时，中位 PFS 达到 5.6 个月（95% CI：3.1-9.4）。在鳞癌与非鳞癌患者中，均 观察到与 PD-L1 表达水平不相关的持久且深入的疗效。 安全性方面，3 mg/kg 剂量组的 57 例患者中仅 7.0%患者（4 例）因 TRAE 终止治 疗，未发生与治疗相关毒副作用死亡。任何级别的 TRAE 发生率与≥G3 TRAE 发生率 分别为 96.5%与 43.9%，后者主要为关节痛和皮疹。 除了在 IO 经治的野生型 NSCLC 治疗上展现同类最佳药物（BIC）药物潜力， IBI363 在≥3 线结直肠癌（CRC）治疗上同样展现了深度响应（ORR 12.7%; mOS 16.1m），在未来有望成为≥3 线 CRC 治疗的新一代标准疗法。基于 IBI363 独特的 IL2α偏向性设计实现疗效与安全性平衡，我们预计其有望在未来实现重磅 BD 交易。

PD-(L)1 与免疫检查点或其他机制靶点组合的双特异性抗体或融合蛋白药物，是 克服免疫检查点抑制剂耐药的潜在有效策略，有望扩大可以从免疫检查点阻断中受 益的患者范围。 与 PD1 同为主要在 T 细胞和 NK 细胞表面表达的免疫检查点蛋白，T 细胞免疫球 蛋白和 ITIM 结构域蛋白（TIGIT）通过与配体 CD155 结合间接阻碍 T 细胞功能；或 通过阻碍免疫细胞表面的共刺激受体 CD266 的激活，从而抑制免疫细胞活性。作为被 寄予厚望的下一个免疫检查点的“黄金靶点”，罗氏制药、默沙东、百济神州和 GSK 等 国内外头部药企却相继在 TIGIT 抗体药物开发上遭遇滑铁卢，不得不终止相关药物 或适应症开发。 尽管如此，阿斯利康、泽璟制药、复宏汉霖等药企仍然选择坚守这个赛道，并差 异化地开发 PD-(L)1/TIGIT 双靶药物，寄希望通过 PD-(L)1 与 TIGIT 的协同作用实 现突破。

在 2025 年 ASCO 会议上，泽璟制药更新了其 PD1/TIGIT 双抗药物 ZG005 在 ≥2 线宫颈癌（CC）上的 1b/2 期临床数据。 试验共纳入了 55 例晚期宫颈癌患者，其中 98.2%既往接受过至少一线治疗，并 有 24.7%在前线接受过免疫检查点抑制剂，按 1:1 随机分配接受 ZG005 10 mg/kg Q3W 或 20 mg/kg Q3W 治疗。在 22 例既往未接受过免疫检查点抑制剂的 20 mg/kg Q3W 给药患者中，确认的客观缓解率（ORR）达到 40.9%，疾病控制率（DCR）为 68.2%。无进展生存期（PFS）达到 11 个月以上，是目前≥2 线宫颈癌疗法中的最佳数据。 安全性方面，55 例患者 TRAE 发生率为 83.6% （46 例），≥3 级 TRAE 发生 率仅 9.1%（5 例）。仅 1 例患者（1.8%）因严重副作用（SAE）停药，无患者死亡。 这是继阿斯利康的 PD1/TIGIT 药物 Rilvegostomig 在 2024 年 WCLC 会议公布的 10.5% ≥3 级 TRAE 发生率（10 例/95 例）后，再次验证 PD1/TIGIT 药物在已有 PD1 双靶药物单药治疗中最佳安全性的潜力，也进一步验证 PD-(L)1 双抗作为突破 免疫疗法疗效核心路径的临床价值。

2024 年 5 月 16 日，安进的靶向 DLL3 的双特异性 T 细胞衔接器（TCE）药物 Tarlatamab ( AMG 757)，获得 FDA 加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进 展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者。Tarlatamab 通过同时与肿瘤细胞上 的 Delta 样配体 3（DLL3）和 T 细胞表面的 CD3 受体结合，精准地将 T 细胞募集至 表达 DLL3 的肿瘤细胞，从而激活 T 细胞，并促使其杀伤肿瘤细胞，为后线 SCLC 患者治疗带来了新的治疗选择和希望。

尽管如此，Tarlatamab ( AMG 757)在患者的响应率（ORR）、无进展生存期（PFS） 等疗效上仍存在不足，安全性也有进一步提升的空间。

在 2025 年 ASCO 会议上，泽璟制药全球首个 DLL3 双表位三抗 ZG006 也披露 了在 SCLC 治疗领域实现的重大突破：2a 期临床最佳剂量组 10 mg/kg 的 ORR 达62.5%，较安进双抗 Tarlatamab（ORR 40%）实现疗效跃升，同时维持可控安全性 （≥Gr 3 TRAE 发生率 20.8%）。该突破标志着国产 TCE 药物首次在关键瘤种建立 全球 BIC 地位，未来联合 PD-(L)1 双抗有望构建 SCLC 治疗新范式。随着 TCE 平台 技术日趋成熟，该领域或将成为继 PD-1 之后中国创新药企实现全球市场布局和战略 突破的关键领域之一。

除此之外，TCE 未来除了继续在恶性肿瘤尤其是实体肿瘤上的突破外，也非常 有机会应用于系统性红斑狼疮、狼疮性肾病、多发性硬化、重症肌无力等自身免疫系 统疾病。自 2024 年起包括 TCE 在内的国产双抗药物频繁实现授权交易出海，并侧 重于在自免领域的应用，同样体现了海外药企对中国 TCE 药物设计平台的认可。我 们也建议关注在 TCE 技术平台上具备较好布局的药企。

如果说是第一三共与阿斯利康合作开发的 HER2 ADC 药物 Enhertu（DS-8201） 重燃了全球对 ADC 赛道的信心，那可以说是科伦博泰与默沙东在 2022 年的三度携 手燃起了全球对中国 ADC 药物的信心，更开启了海外药企从中国大规模授权引进 ADC 药物的序章。

这波海外药企来中国“淘金”ADC 药物的浪潮，也随着 2023 年 12 月 BMS 与 百利天恒达成协议以 8 亿美元首付款、84 亿美元总交易金额的新纪录合作开发全球 首款 EGFR/HER3 双抗 ADC 药物 BL-B01D1，达到了顶峰。

在这之后的国产 ADC 授权出海交易，已经从临床阶段的管线转变为临床前管线 为主，单个的成熟靶点越来越少，双靶点 ADC 和冷门潜力靶点获得重视。这也不难 理解，随着海外头部药企在 HER2、TROP2、B7H3、HER3、Nectin-4、Claudin 18.2 等成熟靶点上的布局已经接近完成，或在自身擅长的适应症领域已具备有较强竞争 力的产品，顺位靠后的同靶点 ADC 产品，较难继续获得海外药企的青睐。 如果把自 2024 年始定义为“后 ADC 时代”，那么“后 ADC 时代”的主线就是 ADC 药物临床价值验证密集期：已占据同靶点或同赛道先发优势的国产 ADC 新药， 通过在大样本人群上的确证性临床试验，夯实其在特定瘤种甚至是泛瘤种治疗上的 FIC 和/或 BIC 地位。代表性的案例就是科伦博泰与默沙东合作的 TROP-2 ADC 药物 SKB264。 科伦博泰 SKB264 作为 Trop2 ADC 的“Best-in-Class”，海外默沙东已启动 14项全球多中心的三期注册临床试验。SKB264作为肺癌、乳腺癌等癌种的重磅ADC 产品，不仅能够替代末线化疗单药，同时还能够替代前线同 K 药联用的化疗药物， 具备肿瘤泛癌肿潜能。

2025 年 ASCO 会议上 SKB264 持续更新数据，其中肺癌和乳腺癌疗效显著。 科伦博泰 TROP2 ADC SKB264 在 TNBC 一线单药治疗（ORR 70.7%; mPFS 13.4m） 和 NSCLC 一线联用方案（mPFS 17.8m）持续验证泛瘤种潜力，BIC 特性已获国际 大厂背书。

在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）等具备尚未满足临床需求的疾病领域，国产 ADC 创新药的竞争也已进入白热化，本次 ASCO 会议上就有 3 款针对不同靶点的国 产 ADC 药物更新了其用于后线 ES-SCLC 治疗的临床数据。

百利天恒 EGFR/HER3 双抗 ADC BL-B01D1 在 ES-SCLC 二线治疗 ORR 达 80%，中位 OS 15.1 个月；再鼎医药 DLL3 ADC ZL1310 初步临床数据展示良好安 全性。 从 ADC 行业发展趋势来看，除了继续探寻新的潜力 ADC 靶点以及开发全新的 毒素外，双抗和双毒素 ADC 逐渐成为下一代 ADC 开发的主线思路。双抗 ADC 有百 利天恒与 BMS 的成功合作案例珠玉在前，在机制上双靶点可从协同内吞、增强特异 性靶向等方面增强 ADC 药物的疗效、减低脱靶毒性；双毒素 ADC 多采用两类不同 作用机制的毒素，相较序贯给药更有机会解决 ADC 的耐药问题。

以双抗 ADC 为例，全球双抗 ADC 目前在研 67 款，其中进入临床 III 期、I/II 期、 I 期的分别有 1 款、4 款和 10 款，剩余的 52 款处于申报临床和临床前阶段。与 PD- (L)1 双靶药物类似，中国药企研发的双抗 ADC 在全球范围内占据统治地位，高度体 现了中国药企在靶点组合、工程化改造方面的核心竞争优势。 在研的双抗 ADC 靶点主要集中在 EGFR（27 款）、c-Met（13 款）、HER3 (10 款)、 TROP2 (10 款)、HER2（9 款）、Muc1（8 款）、PDL1 (7 款)、B7H3 (5 款) 和 PTK7 (4 款)。在靶点数量较少的管线中，已经进入临床 I 期和 I/II 期的靶点还包括 CEA、CEACAM6、VEGF、PSMA、PD1、STEAP1 等。 EGFR 双靶 ADC 最快已进入至临床三期阶段，目前 EGFR/HER3、EGFR/cMET 进展较快。其中，布局的靶点组合主要集中在 c-Met 靶点（11 款），HER3（6 款），Muc1（4 款）和 TROP2（2 款）。以近期科伦博泰与默沙东披露的近期授权 合作的 SKB-571 为例，即是一款 EGFR/c-MET 双抗 ADC，未来的临床布局将重点 放在肺癌和结直肠癌等适应症上。国内的头部药企如信达生物、恒瑞医药、翰森制药、 康方生物、康宁杰瑞等，也都在双抗 ADC 上有重点布局。 未来随着 ADC 与双抗的协同效应逐步显现，"ADC 筑基（靶向递送）+双抗迭代 （免疫激活）"的立体治疗体系正在形成，为肿瘤精准治疗开辟新维度，我们认为这 也将会是中国创新药持续在全球保持核心竞争力的重点赛道与方向。