ASCO大会上创新药取得哪些突破？

本次 ASCO 大会上国外创新药取得了重要突破，同时国产创新药也展现了强大竞争 力。

一、双抗：积极布局“后 PD-1 时代”的潜在大品种

1.1 PD-1/VEGF：大额交易频现，赛道持续升温

在 PD-(L)1 巨大成功以及即将面临专利到期的背景下，全球药企正在大力探索下一代迭代产品。 其中，PD-1/VEGF 双抗受到全世界的高度关注。在康方 AK112 头对头战胜 K 药后（三期 HARMONi-2 试验）已率先在国内获批上市，而近期三生制药与辉瑞的破纪录交易再一次将 PD1/VEGF 双抗的热度推向高潮。 SSGJ-707 为三生国健自研药物，此次 ASCO 公布了 SSGJ-707 单药治疗一线 PD-L1+晚期 NSCLC 的二期临床数据，从数据上来看： 1）10mg/kg 剂量组在特定人群中效果惊艳。cORR 和 DCR 分别为 64.7% (22/34)、97.1% (33/34)。在该剂量组下进一步分析发现，鳞癌患者以及 PD-L1 TPS≥50% 组获益更为明显， ORR分别为75%和77%。早期数据支持SSGJ-707未来在该剂量组下进一步探索在鳞癌或者PDL1 高表达等优势人群中的潜力; 2）对比 AK112 的 HARMONI-2 数据来看，两者均在鳞癌、PD-L1 TPS≥50% 的亚组中疗效更佳； 在安全性方面整体一致。考虑到 707 目前仅有二期临床试验的初步疗效且样本量较小，该适应症 目前已开启国内三期临床，更多数据非常值得期待。 达成多项合作，加速挖掘潜在价值。今年 2 月，707 已与百利天恒的 BL-B01D1（EGFR/HER3 双 抗）达成合作，探索双抗+双抗 ADC 的临床价值；今年 5 月，707 的海外权益授权辉瑞，将加速 其在全球的临床布局。

1.2 PD-1/IL-2：全球首创，有望打破免疫抵抗

IBI363 为全球首创 PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白。一方面，PD-1 结合臂可以同时实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送；另一方面，信达通过对 IL-2 臂的改造（保留 IL-2Rα的亲和 力，削弱对 IL-2Rβ和 IL-2Rγ的结合能力）来降低毒性，并克服免疫耐药和发挥对冷肿瘤的作用。 在后线患者中数据惊艳，鳞癌与非鳞癌患者均能有效获益。具体来看，在 EGFR 野生型的肺腺癌 患者中，高剂量组中位 PFS 为 5.6 个月，12 个月 OS 率高达 71.6%，带来潜在长期生存获益；在 鳞癌患者中，高剂量组中位 PFS 为 9.3 个月，12 个月 OS 率为 70.9%。 而且，无论 PD-L1 表达水平如何，IBI363 均展现了积极疗效，TPS≤1%的鳞癌患者 ORR 为 46.2%，非鳞癌患者 ORR 为 29.4%。安全性方面，136 例患者中≥3 级以上的 TRAE 为 42.6%， 9 例（6.6%）患者因 TEAE 终止治疗，最常见的 TEAE 为关节痛、贫血和皮疹等。 有趣的是，在吸烟/非吸烟患者亚组中，吸烟患者（N=31，56.4%）的获益趋势明显，与非吸烟 者的 ORR 分别为 29% 和 4%，PFS 分别为 5.3 个月和 2.7 个月。 总体来看，目前 NSCLC 耐药人群治疗方案有限，IBI363 在晚期 NSCLC 中疗效突出，有望成为 下一代重磅疗法。

冷肿瘤中亦有突出疗效，有望改写现有治疗格局。更值得一提的是，除非小细胞肺癌外，IBI363 在针对免疫治疗不敏感的冷肿瘤（如黏膜型黑色素瘤、结直肠癌）中也表现出令人欣喜的疗效数 据。目前 MSS/pMMR 类型的结直肠癌，指南推荐的一线治疗为西妥昔单抗联合化疗，其中位总 生存期为 20.8 个月（TAILOR 研究），IBI363 针对后线患者的数据已接近一线疗法，展现出其强 大的广谱抗癌作用。

二、ADC：逐步替代现有 SOC，国内产品有望占据重 要地位

2.1 TROP2 ADC+PD-(L)1 快速向一线推进

2.1.1 一线 NSCLC：ADC+IO 开启晚期初治新纪元

阿斯利康/第一三共在本次 ASCO 会议上公布了 Dato-DXd 基于 TROPION-LUNG02 临床试验的 结果。该试验探究了 Dato-DXd 联合帕博利珠单抗，含或不含铂类化疗一线治疗晚期 NSCLC 患 者的疗效及安全性。 Dato-DXd 联合 K 药在 NSCLC 一线治疗中表现出良好的疗效，在 ORR 和无进展生存期方面都有 出色的表现：双药方案（Dato-DXd+K 药）的 ORR 为 55%，mPFS 为 11.2 个月；三药方案 （Dato-DXd+K 药+铂类化疗）的 ORR 为 56%，mPFS 为 6.8 个月。具体来看： 1）从双药和三药组对别来看，双药组疗效、安全性及显著优于三药组。考虑到三药组有 12 （22%）名患者出现治疗相关严重不良反应，而双药组仅 5（12%）名，可能是三药较强的副作 用影响了患者获益； 2）从鳞癌及非鳞癌的亚组数据来看，非鳞癌组的疗效更为突出。双药非鳞癌组 mPFS 为 11.2 个 月，略高于鳞癌组的 10.2 个月，总体上鳞癌及非鳞癌患者在一线治疗中均能从 ADC+IO 疗法中 获益； 3）对比现有 SOC 来看，TROP2 ADC+PD-1 有望成为标准治疗“K 药±化疗”的最佳升级迭代 方案。K 药+化疗在鳞癌中的 mPFS 为 9.0 个月（KEYNOTE-189）；在非鳞癌中的 mPFS 为 8.0 个月（KEYNOTE-407），优于三药方案，但较双药方案有较大差距。

另外，来自科伦博泰的 TROP2 ADC Sac-TMT 受到业界重点关注。Sac-TMT 与 Dato-DXd 均公布 了联合自家 PD-L1 产品，治疗 1L 驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者的数据： 1） 对比 Dato-DXd，Sac-TMT 改善 PFS优势显著，且 PD-L1 高表达的患者中获益更明显。SacTMT 的 OptiTROP-Lung01 试验数据显示，与 PD-L1 联用整体 ORR 达到 59.3%，mPFS 为 15 个 月。在 PD-L1 TPS≥ 50%的优势亚组中，疗效更为优异（ORR 77.8%，mPFS 17.8 个月）。对 比前文 Dato-DXd 联合 K 药的 mPFS 数据（非鳞癌 11.2 个月），Sac-TMT 疗效更佳。 2）鳞癌与非鳞癌患者均能从 ADC+IO 疗法中获益。Dato-Dxd 的 TROPION-Lung04 试验数据显 示， Dato-DXd+PD-1/TIGT 治疗组（队列 2）的 ORR 为 53.3%，mPFS 为 7.3 个月；PDL1+Dato-DXd+卡铂治疗组（队列 5）的 ORR 为 56.8%， mPFS 为 8.7 个月。

2.1.2 三线 EGFR 突变 NSCLC：PFS 获益显著，后线新选择

EGFR-TKI 为一线患者带来了显著的生存获益，但其耐药问题一直是临床治疗中亟待解决的难题。 目前在化疗治疗失败后，可供患者选择的方案很少，主要以多西他赛为主。TROP2 ADC 在 ORR、 PFS 等数据上展现出了较大优势，为后线患者提供了新的治疗方案。 1）Sac-TMT 在 ASCO 会议上公布了 OptiTROP-Lung03 研究，即经 EGFR-TKI 治疗及铂类化疗 后进展的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中的数据。结果显示，Sac-TMT 组头对头多西他赛大幅获 益，ORR 分别为 45.1% vs 15.6%；mPFS 显著延长，分别为 6.9 个月 vs 2.8 个月（HR=0.30）。 基于优异的 ORR 数据，今年 3 月该项适应症已在国内获批。 2）Dato-DXd 的数据来看亦是如此。在后线 NSCLC 患者中，TROP2 ADC 对于 EGFR 患者的疗 效优势更大：在 117 例后线 EGFR 突变 NSCLC 患者中，mPFS 为 5.8 个月，mOS 为 15.6 个月。

2.2 HER3 ADC：HER3-DXd OS 折戟，国产迎头赶上

HER3-DXd PFS 获益有限，安全性问题仍难克服。Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）为全球 研发进度最快的 HER3 ADC。近期，由于在 HERTHENA-Lung02 中未取得 OS 显著性差异，第 一三共/默沙东宣布撤回上市申请。从疗效数据来看，HER3-DXd 一定程度上改善了中位 PFS （HR=0.77，p=0.011），但较对照组仅获得了 0.4 个月优势；脑转移亚组的颅内 PFS 为 5.4 个 月，相对获益趋势更佳。 此外，在安全性方面还有 2 例因间质性肺炎导致的死亡病例。整体来看，HER3-DXd 疗效有限且 安全性不佳，上市进程将延后。

国产药物快速赶上，针对 EGFR 突变 NSCLC 患者效果突出。DB-1310（HER3 ADC）是基于映 恩 ADC 平台所自研开发的药物，在全球 HER3 ADC 药物中研发进度居前。此次 ASCO 公布了其 针对晚期实体瘤的初步疗效数据。在所有肿瘤类型中，未经确认 ORR 为 25.5%（95% CI，17.63， 34.65），mPFS 为 5.4 个月。在 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中，ORR 为 35.7%（5.5mg/kg 剂 量组效果更佳，为 62.5%），mPFS 为 7.0 个月。考虑到这些患者中几乎都使用过三代 EGFRTKI，因此，DB-1310 针对 TKI 耐药患者取得了良好效果。 对于业界重点关注的 HER3 ADC 安全性数据，DB-1310 带来的 3 级以上血液毒性较低，同时无三 级以上间质性肺炎，与 HER3-Dxd 对比整体安全性可控。 联合 AZ 有望持续发力。基于 DB-1310 在 EGFR 突变人群中的优异数据，今年 4 月，映恩与阿斯 利康达成了 DB-1310 联合奥希替尼的合作协议，有望快速挖掘 DB-1310 治疗前线 NSCLC 的潜 力。

除 HER3 ADC 外，EGFR/HER3 双抗 ADC 一直是工业界的关注焦点。iza-bren（BL-B01D1）是 全球首创的 EGFR/HER3 ADC。百利天恒在本次 ASCO 口头汇报环节更新了其治疗非经典 EGFR 突变的晚期或转移性 NSCLC 数据。 iza-bren 有望为特定突变患者带来治疗新选择。首先，iza-bren 有效治疗多种驱动基因阳性 NSCLC：针对整体耐药患者，ORR 数据为 46.2%，PFS 为 7.0 个月。其次，针对 EGFR 20 外显 子插入突变/非经典 EGFR 突变疗效尤为突出。在 13 例具有该突变的患者中，ORR 高达 69.2%， 中位 PFS 达到 10.5 个月。目前 OS数据均未成熟，未来随着随访时间加长，长期疗效值得期待。