EGFR药物机制、发展历程、突变发病率及格局如何？

EGFR 是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，其活 化后会激活下游多条信号传导通路（包括 PI3K-Akt、MAPK-Erk 等），产生细胞增 殖效应。如果 EGFR 活化异常，可激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿 瘤的形成和发展。

EGFR 抑制剂通过与内源性配体竞争结合 EGFR，抑制酪氨酸激 酶的活化，阻断 EGFR 信号通路，从而产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤 细胞发生凋亡等一系列生物学效应。研究表明 EGFR 已经成为非小细胞肺癌治疗的 主要靶点之一。 EGFR 敏感突变是非小细胞肺癌中占比最高的驱动基因突变类型，研究表明， EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者治疗的 最佳选择。截至目前，EGFR-TKI 已有三代产品上市。第一代 EGFR-TKI 以吉非替 尼、埃克替尼和厄洛替尼为代表，第二代 EGFR-TKI 以阿法替尼、达克替尼为代表。

第一代和第二代 EGFR-TKI 均为 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗 用药。临床发现，几乎所有患者在使用第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后最终都会 产生耐药性，其中约 50%患者的耐药是因为 EGFR T790M 基因突变引起。针对此 类突变耐药的患者，阿斯利康公司率先开发了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼，分别于 2015 年和 2017 年在美国和中国获批上市，用于 EGFR T790M 突变阳性的局部晚 期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。FLAURA 临床研究结果进一步表明，与 第一代 EGFR-TKI 吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变的 晚期非小细胞肺癌具有明显的疗效优势且安全性良好。2018 年和 2019 年，奥希替 尼分别在美国和中国获批新增 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗适应症， 并被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在内的全球多个治疗指南作为 EGFR 敏 感突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐。

肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大常见癌症，根据世界卫生组织国际癌症研究 机构（IARC）的数据，2020 年，全球肺癌占全部癌症种类的 11.1%，其中非小细胞 肺癌是最常见的肺癌类型，发病数量约占肺癌总数的 85%左右。根据弗若斯特沙利 文的数据，中国 2020 年新增非小细胞肺癌人数 78.55 万人。中国非小细胞肺癌市场 在过去保持着稳定的增长，市场规模从 2016 年的 172 亿元增加至 2020 年 449 亿 元。预计到 2025 年，中国非小细胞肺癌市场规模将达到 1186 亿元。 非小细胞肺癌常见的驱动基因包括 EGFR、KRAS、c-MET、HER2 基因突变 和 ALK/ROS1、RET 基因重排。其中 EGFR 是发现最早、研究最深入的一个靶点， 在非小细胞肺癌患者突变类型中突变率也最高。

根据 2022 年 2 月出版的 《Frontiers in Immunology》中相关研究显示，中国非小细胞肺癌患者中 EGFR 突 变型占比约 51%，EGFR 野生型占比约 49%。根据弗若斯特沙利文分析，2018 年 新发晚期及早期复发的 EGFR 基因敏感突变非小细胞肺癌患者人数约为 21.1 万人， 到 2023 年将增长至 23.6 万人，2030 年将增长至 27.0 万人。随着我国医生及患者 肿瘤治疗理念改变、肿瘤个体化治疗伴随基因检测的普及、医保对于肿瘤靶向药物覆 盖范围和及时性的提升，肿瘤靶向药物市场预计将会持续快速增长。根据弗若斯特沙 利文的数据，2018 年我国 EGFR 小分子靶向药物的市场规模为 65.2 亿元，预计 2023 将达到 182.7 亿元，2030 年将达到 395.0 亿元。

EGFR TKI 已经发展到了第三代药物，针对 NSCLC 的治疗已经成为主流的一 线治疗方案，其中国产第三代 EGFR-TKI 已经达到了 7 款。目前，在中国 EGFR TKI 上市药物已达到 14 个，包括一代药物 3 个（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），二 代药物 2 个（阿法替尼、达可替尼），三代药物 7 个（奥希替尼、阿美替尼、伏美 替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼），另外有舒沃替尼针对 EGFR 20 外显子插入突变。 EGFR TKI 的竞争已经进入白热化，由于较大的疾病市场，国内外依然有多家企 业正在积极地进行 EGFR TKI 的临床研发。三代 EGFR TKI 竞争尤为激烈，三代 EGFR TKI 针对 NSCLC 的一线及二线治疗都表现出了优异的疗效，但耐药问题依 然存在。

而第四代 EGFR TKI 有望克服一代 EGFR TKI 耐药且携带 T790M 突变的 患者，或者用于三代 EGFR TKI 耐药且携带 C797S 突变的患者，而被寄予厚望。目 前进展最快的是强生制药的埃万妥替尼单抗（EGFR/cMET），为全球首个四代 EGFR 的双特异性抗体，于 2025 年 2 月获国家药监局批准在国内正式上市，首次获批适 应症为 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的成人患者一线 治疗，2024 ASCO 上强生公布了埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼 （Lazertinib）治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果，中位无 进展生存期（mPFS）达到 18.2 个月，并且有望打破 EGFR TKI 肺癌耐药的局面。 国内第四代 EGFR-TKI 的竞争格局也逐渐激烈，布局的企业有正大天晴、贝达 药业、齐鲁制药、君实生物/微境生物、红云生物等。另外，针对罕见突变方面，20 号外显子插入突变为非小细胞肺癌 EGFR 第三大突变类型，目前中国针对该适应症 上市的药物仅有迪哲医药的舒沃替尼，该疾病领域仍存在较大未被满足的治疗需求。 对该突变类型进行布局的企业有：艾力斯、越康生物、正大天晴、福沃生物等。