蛋白质降解剂作用模式、应用场景及技术路径有哪些？

全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力。

1.蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式

传统的小分子以及抗体等主要是通过长时间与特定蛋白质特异性结合进而抑制其活性来 发挥作用，这种作用机制被称为“占位驱动（occupancy-driven）”。 相比之下，蛋白质降解剂具备完全不同的作用模式，蛋白质降解剂可以诱导 E3 酶（或其 他可引发目的蛋白降解的酶）与目标蛋白在空间上发生邻近，进而引发目标蛋白被降解这 一事件，属于“事件驱动(event driven)”。 不同的作用模式使得蛋白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分 子耐药等优势： 占位驱动模式要求药物剂量必须足够使细胞内的靶点蛋白被饱和，而事件驱动模式 下药物并不需要长时间与目标蛋白结合，可循环使用，理论上所需剂量更低。 占位驱动模式要求药物与目标蛋白具有较强的亲和力，大部分靶点蛋白由于缺乏疏 水口袋或者明确的活性中心导致相应的小分子抑制剂开发困难，实际上，大约 85%已 知的疾病蛋白被认为是传统小分子药物难以靶向的。事件驱动模式对配体与目标蛋 白间亲和力的要求相对较低，因此被视为具备靶向难以成药靶点的潜力。  占位驱动模式无法抑制脚手架蛋白的功能，事件驱动可以很好地弥补这一缺陷。 传统小分子易发生突变耐药，靶向蛋白基于不同的作用模式有望为小分子耐药的患 者提供新的治疗选择。

蛋白降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势。与小分子抑制剂相比，蛋白 降解可以用来靶向不可成药蛋白并破坏脚手架蛋白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC） 相比，蛋白质降解剂具备可以开发口服制剂，靶向细胞内靶点的优势，与小核酸药物相比， 蛋白质降解剂组织渗透性，与基因编辑药物相比，蛋白降解剂没有引发基因组改变的风险。

2.蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂难成药靶点

小分子抑制剂在临床上有着重要的地位，限制其长期使用的一大缺点是多数抑制剂容易发 生耐药。蛋白降解剂可基于针对特定靶点的小分子抑制剂进行设计，不同的作用机制、相 对低的亲和力要求使得其可能对发生了耐药突变的患者仍然有效： BGB-16673 是百济神州开发的 BTK PROTAC，目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，I 期临床入组的患者中 94%曾接受过 BTK 抑制剂治疗， 32%存在 BTK 突变，BGB-16673 在重度经治的 B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为 4）中的 ORR 为 57%，其中 CLL/SLL 亚组的 ORR 达到 72%，证明其对于 BTK 抑制剂耐药的患者仍然 有效。

许多靶点蛋白由于功能界面平坦且缺乏用于配体相互作用的明确口袋，抑制剂开发难度大， 被归于“不可成药”靶点，常见的不可成药靶点包括：KRAS、p53，Myc、NF-κB 等，蛋白降解剂基于“事件驱动”而非“占位驱动”的独特的作用模式使其有望靶向传统抑制剂难 以靶向的靶标。例如，Arvinas 曾报告过一款靶向 KRAS G12D 的 PROTAC，体外研究显示其 对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的 20 倍。

Tau 蛋白过度磷酸化和聚集是阿尔茨海默症的重要临床特征，tau 蛋白也因此成为阿尔兹 海默症药物研发的关键靶点，由于 Tau 蛋白单体是一种无序的结构，缺乏与小分子药物结 合的口袋，因此抑制剂难以靶向，过往抑制剂的研发思路更多是通过靶向与 tau 蛋白修饰 相关的酶如磷酸酶、糖基转移酶等来间接作用于 tau 蛋白，而 PROTAC 有望为研究人员提 供一种可直接靶向 tau 蛋白的小分子药物的研发思路，Arvinas 研发团队此前已在动物模 型上验证了使用 PROTAC 降解可溶性 tau 蛋白的可能性。

自 2019 年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易。2019 年，靶向蛋白降解领域的明星企 业 Arvinas 旗下两款在研 PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体 ER)、ARV-110（靶向雄激素受 体 AR）先后启动临床实验，引发了 MNC 对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、 默沙东、BMS 等大型 MNC 先后进行相应布局。随着 2022 年 12 月 ARV-471 的 III 期临床研 究启动，靶向蛋白技术这一技术平台正进入概念验证的关键性阶段，关注度有望进一步提 升。

3.PROTAC 与分子胶领跑蛋白降解剂研发

目前蛋白降解剂进度靠前的两种技术路径是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）、 分子胶水，分子胶水代表药物包括来那度胺（BMS），此前已获批上市，但受限于分子胶水 从头研发难度较大，目前分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子 1/3）上，PROTAC 的代表药物是 Arvinas 开发的 ARV-471（靶向雌激素受体 ERα），目前正 开展治疗乳腺癌的 III 期临床研究。 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）是一种高度模块化的药物范式。PROTAC 是一 种双功能分子，由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募 E3 泛素连接 酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白 和 E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋 白酶体降解。

分子胶水（molecular glue）是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体。从机 理上看，分子胶水可以诱导形成目标蛋白-分子胶水-E3 酶（或其他酶）的三元复合物，在 已被 FDA 批准的药物中沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度 胺（Pomalyst）均属于分子胶水。

PROTAC 研发路径更加明确，分子胶水成药性更好。 从 PROTAC 的构造上不难看出，PROTAC 与 ADC 药物均是双功能分子，且均属于高度模 块化的药物范式，理论上仅需替换靶向目标蛋白或 E3 酶的配体即可开发出靶向不同 蛋白的 PROTAC，同时也正如 ADC 可以基于过往已获批的抗体进行开发一样，PROTAC 可以基于以外已获批的小分子药物进行开发，这大大降低了 PROTAC 的研发难度。 相比之下，分子胶水的研发十分困难，目前已获批的三款分子胶水的具体作用机制是 在其获批后才被揭示的，如何重头设计一款分子胶是业界有待解决的瓶颈问题。但是， 由于 PROTAC 包含三个部分，因此其分子量显著高于分子胶水，事实上，PROTAC 违反 了传统的“类药五原则”，这导致分子胶水具备更好的成药性。

人工智能（AI）赋能分子胶水和 PROTAC 研发

蛋白降解剂作用机制独特，形成“目标蛋白-PROTAC-E3 连接酶”三元复合物是 PROTAC 或 分子胶水发挥功能的前提，但通过实验逐个解析三元复合物结构繁琐、复杂，人工智能（AI） 可以用于对三元复合物的结构进行预测，进而加快 PROTAC 先导化合物的研发。 除此以外，PROTAC 的连接子设计缺乏普适性原则，研究人员往往需要结合过往经验构建 大量的候选分子，再借助分子实验进行筛选，晶泰科技（2228.HK）等企业通过收集多个 PROTAC 公司报道的 Linker 结构构建了相应的连接子文库，并可以基于自身的 AI 学习能 力生成数千种结构新颖的 Linker，有望简化 PROTAC 分子的研发过程。 2021 年 8 月 9 日，英矽智能与 PROTAC 龙头企业 Arvinas 达成合作协议，将基于英矽智能 的人工平台来针对现有靶点和新靶点设计新的 PROTAC 分子。