PD药物研发管线进展如何？

疾病修饰疗法成为 PD 药物研发热点。

一、ST 多巴胺能靶点管线进展较快

从靶点分类看，ST 仍以多巴胺能靶点为主，目前有多个处于 3 期阶段的药物，其中 AbbVie 开发的 ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）和 Cerevel 开发的 Tavapadon 关注度较高。

1、ABBV-951 有望获批上市

ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）是 AbbVie 开发的一款左旋多巴和卡比多巴前体药物， 具有较高的水溶性和良好的化学稳定性，可通过皮下泵持续皮下输注给药，进而维持患者体内左 旋多巴和卡比多巴浓度稳定。

ABBV-951 可显著改善晚期 PD 患者的运动并发症。根据 ABBV-951 的 3 期临床试验 M15- 736 结果，与口服左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa）相比，每天持续 24 小时皮下输注 ABBV951，在第 12 周时，ABBV-951 组“Good On”时间增加 2.72 小时，而口服药物组增加 0.97 小时 （p=0.0083）。并且，在第 1 周时就观察到 ABBV-951 组改善患者的“Good On”时间，并持续整个 12 周治疗周期。此外，试验还观察到，ABBV-951 组平均不良“Off”时间较基线的改善。治疗 12 周 后，ABBV-951 组“Off”时间降低了 2.75 小时，口服药物组降低了 0.96 小时（p=0.0054）。

ABBV-951 有望获得 FDA 批准上市。2022 年 5 月 AbbVie 向 FDA 提交 ABBV-951 的 NDA， 2023 年 3 月收到 CRL，FDA 要求补充皮下泵的相关资料，2023 年 12 月提交 CRR，2024 年 6 月 再次收到 CRL，主要因第三方生产商未通过检查，不涉及 ABBV-951 及皮下泵的安全性、有效性、 标签相关的问题，后续将继续申报上市。目前 ABBV-951 已先后于 2024 年 1 月和 2 月在欧洲和加 拿大获批上市。

2、Tavapadon 顶线数据积极

Cerevel 开发的 Tavapadon 为一款潜在的 FIC 高选择性 D1/D5 受体部分激动剂，且半衰期较 长，能够更好做到治疗效果和运动并发症之间的平衡，有潜力成为早期 PD 单药治疗和晚期 PD 辅 助治疗药物。

Tavapadon 的 1b 期临床试验结果表明其改善运动症状的作用和左旋多巴相当且更持久。 Tavapadon 的 II 期临床数据表明，和对照组相比，Tavapadon 组的 MDS-UPDRS part III 分数下降 4.8 分（P=0.04），且安全性和耐受性良好，头痛和恶心等不良反应较轻。

晚期 PD 顶线数据积极。2024 年 4 月 18 日，Cerevel 宣布 Tavapadon 为期 27 周的针对晚期 PD 的 3 期临床（507 adults）顶线数据积极，达到主要临床终点，Tavapadon+LD 治疗组没有运动 障碍的“ON”时间显著提升 1.1h（1.7h VS 0.6h, P<0.0001）。此外，预计 Tavapadon 针对早期 PD 的 两项 3 期临床也将于 2024H2 读出数据。

二、DMT 成为 PD 药物研发热点

随着对 PD 发病机制的深入研究，更多潜在致病靶点被发现，让有望改变疾病进展的 PD 药物 研发出现了更多可能。有望减缓甚至阻止疾病发展进程的疾病修饰疗法 DMT 成为近年来 PD 药 物研发的热点。根据文献数据，2023 年 PD 在研管线中研究最多的 DMT 靶点为 α-突触核蛋白（αsyn），其次分别为细胞疗法、肠道菌群疗法以及 GLP-1 受体激动剂等。

1、以 α-syn 为靶点的在研药物

Buntanetap 是 Annovis Bio 公司开发的一种可阻断 mRNA 翻译表达神经毒性蛋白的小分子抑 制剂。Buntanetap 能够抑制 β 淀粉样蛋白的前体蛋白 APP、tau 蛋白、α-突触核蛋白等多种神经毒 性蛋白的翻译表达，可改善突触传递、轴突运输和减少神经炎症，有望减缓多种神经退行性疾病 的疾病进程。

2024 年 6 月，Annovis Bio 公布了 Buntanetap 在 AD 患者的 2/3 期临床研究结果，Buntanetap 可显著改善轻度 AD 患者 ADAS-Cog 11 的评分，并降低患者血浆 Tau 蛋白水平，在 APOE4 基因 携带者也具有较好的安全性，且没有 ARIA 发生。

2024 年 7 月，Annovis Bio 公布了 Buntanetap 在早期 PD 患者的 3 期临床研究结果： （1）Buntanetap 可显著改善有轻度认知障碍的（MMSE 20-26）PD 患者的认知能力； （2）Buntanetap 在确诊超过 3 年的 PD 患者中，其主要终点 MDS-UPDRS 第 II 部分（评估患 者日常生活能力）、关键次要终点 MDS-UPDRS 第 III 部分（评估患者的运动功能）、以及 MDSUPDRS 第 II+III 部分和 MDS-UPDRS 总分均具有显著改善； （3）Buntanetap 在姿势不稳定和步态困难的患者中（PIGD），其主要终点 MDS-UPDRS 第 II 部分（评估患者日常生活能力）、关键次要终点 MDS-UPDRS 第 III 部分（评估患者的运动功能）、 以及 MDS-UPDRS 第 II+III 部分和 MDS-UPDRS 总分均具有显著改善； （4）Buntanetap 有降低神经毒性蛋白和炎症、增加轴突完整性和突触功能的趋势。

IKT-148009 是一种小分子 c-Abl 激酶抑制剂，可降低 c-Abl 激酶的活性。有研究表明，c-Abl 的过度激活是氧化应激的下游效应，c-Abl 激活增加可能与 α-突触核蛋白聚集相关。IKT-148009 目 前正在进行 2 期临床试验以进一步探讨其安全性、耐受性以及初步疗效。

Lu AF82422 是一种靶向 α-syn C 末端的人免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体，可优先与细胞 外聚集的 α-syn 结合。根据 Lu AF82422 的 1 期临床试验结果，Lu AF82422 的血浆浓度对游离 αsyn 的血浆浓度和游离与总 α-syn 的比率具有直接的、浓度依赖性的降低作用，可降低高剂量 PD 队列中 CSF 的游离与总 α-syn 比值。

2、LRRK2 激酶抑制剂 BIIB122

BIIB122 是 Denali 公司开发的一款潜在 FIC 小分子 LRRK2 激酶抑制剂，可通过抑制 LRRK2 激酶活性恢复溶酶体的功能，可能对携带或不携带 LRRK2 基因突变的 PD 患者有效。 BIIB122 在健康志愿者中开展的 1 期临床研究（N=184）和在 PD 患者中开展的 1b 期临床研究（N=36）结果表明，通过测量 pS935 LRRK2 和 pT73 Rab10 变化，证实 BIIB122 参与了 LRRK2 靶点调控和下游信号通路，尿液中生物标志物溶酶体脂质 BMP 水平呈剂量依赖性减少。

目前 Biogen 和 Denali 公司正在海外开展一项 2b 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究， 计划入组 640 例受试者，以确定 BIIB122 在早期特发性携带或不携带 LRRK2 基因突变的 PD 患者 中的疗效和安全性。

3、GLP-1 受体激动剂

赛诺菲开发的利司那肽 Lixisenatide 是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可减少 神经炎症，增加突触功能，具有神经保护的作用。Lixisenatide 的 2 期临床试验结果表明，在 12 个 月时，治疗组患者的 MDS-UPDRS 第Ⅲ部分评分变化为-0.04 分，而安慰剂组的评分变化为+3.04 分。在 14 个月时，经过 2 个月洗脱期后，停药状态的平均 MDS-UPDRS 运动评分，治疗组为 17.7 分，安慰剂组为 20.6 分。在安全性方面，治疗组组 46%的人出现恶心，13%的人出现呕吐。

4、其他靶点在研药物

Bemdaneprocel（BRT-DA01）是 BlueRock 公司开发的一款细胞疗法，由多能干细胞衍生、可 产生多巴胺的神经元组成，可通过手术植入 PD 患者脑内，重建受破坏的神经网络，恢复患者的 运动和非运动功能。 Bemdaneprocel 的 1 期临床试验结果显示，Bemdaneprocel 高剂量组在一年后处于“Good on”的 时间增加 2.16 小时，低剂量组增加 0.72 小时，且均没有出现运动障碍；高剂量组处于“off”的时间 相应减少 1.91 小时，低剂量组减少 0.75 小时。

研究表明，炎症小体可能是 PD 进展的关键驱动因素，含有 NLRP3 炎性小体可以通过一系列 途径致使路易小体形成，并促进白细胞介素-1β（1L-β）分泌，继而损伤多巴胺能神经元，最终促 进 PD 的进程。Selnoflast 是一种抑制 NLRP3 炎症小体的小分子，在 Ib 期研究中，招募了总共 48- 72 名患有早期 PD（初治或稳定对症治疗）的个体，以测试新型 NLRP3 炎性小体抑制剂 Selnoflast 在早期 PD 中的安全性、药代动力学和药效学。

KM819 是 FAScinate 公司开发的一种细胞死亡的关键调节因子-Fas 相关因子 1（FAF1）的小 分子抑制剂。KM-819 是第一个抑制 FAF1 蛋白的 DMT 候选药物，有望通过抑制细胞凋亡，减缓 甚至完全阻止 PD 病情进展。KM-819 目前正在开展 1b/2 期临床研究。

三、国内多款在研 PD 药物处于 1 期/2 期临床阶段

目前国内共有 21 款 PD 在研新药物，其中处于 1 期临床的药物有 9 项，2 期临床的药物有 8 项，3 期临床的药物有 2 项。 细胞疗法近年来在各大疾病领域取得突破，为 PD 治疗提供了新的研究方向。睿健医药的 NouvNeu001，是全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。