胰腺癌死亡率、发病机制及治疗方式有哪些？

胰腺癌恶性程度高，诊疗手段有限。

1.胰腺癌侵袭性高，死亡数位居前列

根据Global Cancer Observatory统计，2022年全球所有癌症新发病例1998万人，ASR（age-standardized rate，年龄 标准化发病率/每十万）为196.9，癌症死亡病例974万人，ASR为91.7；其中胰腺癌全球新发51.1万人，ASR为4.7， 死亡病例达46.7万人，在所有癌症中位于第6位，ASR为4.2。  分地区来看，亚洲占比最高（新发：45.5%，死亡：45.4%），欧洲其次（新发：28.7%，死亡：29.7% ），北美占比 第三（新发：13.1%，死亡：12.0%）。

国内胰腺癌死亡率呈上升趋势

根据Global Cancer Observatory统计，2022年中国所有癌症新发病例482万人，ASR（age-standardized rate，年龄 标准化发病率）为201.6，癌症死亡病例257万人，ASR为96.5；胰腺癌年新发11.9万人，ASR为4.4，死亡病例达10.6 万人，死亡率位列所有癌症第6位，ASR为3.9。其中男性发病率高于女性，呈现出一定的性别差异。 根据SEER统计，近年来胰腺癌新发病例呈上升趋势。美国胰腺癌的总体死亡人数已超过乳腺癌，成为其癌症死亡的 第3大常见原因，且这种变化倾向普遍存在于发达国家和经济增长较快的发展中国家。

多数胰腺癌诊断时已处于晚期

胰腺癌是当前世界范围内死亡率最接近发病率的恶性肿瘤，恶性度高，进展快，转移早，预后差，因此被称为“癌 症之王”。根据美国SEER统计，2014-2020年美国胰腺癌5-Year Relative Survival仅为12.8%，根据诊断时的癌症分期，除6% 的患者未知阶段外，51%的患者确诊时癌症已经为晚期（Distant）；29%的患者为中期（Regional），即侵犯到器 官周围或存在淋巴结转移；仅有14%的患者为早期胰腺癌（Localized），即肿瘤仍局限于胰腺内。

常见胰腺癌主要由于外分泌细胞形成

胰腺为混合性分泌腺体，分为外分泌腺和内分泌腺两部分。外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液 排出的通道。内分泌腺由大小不同的细胞团——胰岛组成。 根据病理分型，胰腺癌主要分为外分泌型肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 外分泌胰腺癌约有95%为腺癌，通常始于胰腺导管，称为胰腺导管腺癌（PDAC），其他不太常见的有腺鳞癌、鳞状 细胞癌、未分化癌、巨细胞未分化癌等。 胰腺神经内分泌肿瘤发病率较低, 恶性程度也略低，五年存活率在50%-80%之间。在我国最常见的是胰岛素瘤, 约占 80%～85%，其次为无功能胰岛细胞瘤, 占15%, 胃泌素瘤3%, 血管活性肠肽瘤和胰高血糖素瘤分别约占0.5 %。

KRAS类型丰富，G12D占比最高

临床样本的基因分析表明，KRAS 突变是胰腺上皮内瘤变（PanIN）1 期的早期症状。CDKN2A、TP53 和 SMAD4 的突变 与 PanIN 的进展和侵袭性 PDAC 的发展有关。因此胰腺癌中KRAS突变占比最高，在不同研究中这一比例有所不同， 多数在85%左右。 KRAS基因编码Ras家族小GT酶的一个成员。Ras基因的绝大多数突变都位于G12、G13 和 Q61三个热点残基，它们的错 义突变会损害Ras GTPase 的活性，并将Ra 蛋白锁定在 GTP 结合的活性状态。目前，还没有针对大多数 Ras 基因突 变肿瘤的有效靶向疗法。Ras 基因突变通常是与预后不良和对其他靶向药物反应不佳相关的生物标志物。根据cBioPortal 数据库中的公开数据，通过来自四项大型胰腺癌研究的 665 个 KRAS 突变肿瘤样本可以看出，胰腺 癌中KRAS G12D占比最高，达到39%，其次是KARS G12V，占比达32.5%。

2.早期治疗以手术为主，体能状况需重点考量

胰腺癌诊疗需多学科介入

胰腺癌早期没有明显症状，可能仅仅表现为上腹部不适、隐痛或者腹泻，因此往往就诊时已经是中晚期。而胰腺癌患 者常具有营养不良、疼痛、黄疸以及炎症等特点，无论是NCCN亦或CSCO都强调了胰腺癌诊疗中多学科诊疗（MDT）的 作用，指出应由多个学科专家共同分析患者的临床症状、体征、影像、病理、分子检测等资料，在对患者的体能状态、 疾病诊断、分期、侵犯范围、发展趋向和预后等做出全面的评估后，进行对应的治疗方式的制定。

胰腺癌与其他肿瘤相比，患者体能状况评估对整个治疗策略的制订影响更大。全面体能状态评估应该包括体能状态评 分(performancestatus，PS)、疼痛、胆道梗阻和营养状况等4个方面。CSCO中指出的体能状态良好标准包括：1）ECOG 评分≤2分；2）疼痛控制良好，疼痛数字分级法(NRS)评估值≤3；3）胆道通畅；4）体重稳定。

参考肿瘤及体能状况决定早期治疗方案

胰腺癌在治疗上根据癌症向附近血管的生长情况可分为可切除、临界可切除以及局部进展晚期胰腺癌，其中可切除及临界 可切除组进一步根据患者体能状况是否良好确认是否可以耐受手术。而局部晚期胰腺癌多数无法进行手术，主要由于肿瘤 侵犯或者接触大范围肠系膜上静脉/动脉导致肿瘤难以切除，也无法随后修复血管。

新辅助放化疗OS率改善较多

PREOPANC是一项多中心、随机对照 III 期临床试验，纳入246名可切除和临界可切除胰腺癌患者，按1:1随机分配到新辅助放化疗组和 直接手术组。新辅助化放疗组接受三个周期的吉西他滨联合第二个周期内进行的15次分次总量36Gy的放疗。重新分期后，患者接受手 术，然后进行四个周期的辅助吉西他滨治疗。直接手术组的患者在手术后接受六个周期的辅助吉西他滨治疗。该试验的主要终点是总生 存期（OS）。

2013年4月24日至 2017年7月25日期间，246 名符合条件的患者被随机分配接受新辅助放化疗（n = 119）和前期手术（n = 127）。中 位随访59个月时，新辅助放化疗组的OS优于前期手术组（HR,0.73;95%CI，0.56-0.96;P = 0.025）。尽管中位生存期的差异仅为1.4个 月（15.7个月 vs 14.3个月），但新辅助放化疗组的5年OS率为20.5%，直接手术组为6.5%（95%CI，3.1-13.7）。与直接手术相比， 新辅助治疗对可切除和临界可切除胰腺癌患者具有长期生存获益。5 年 OS 率显示出 14% 的临床相关改善。

新辅助放化疗组有62例患者（52%）发生严重不良事件，直接手术组有52例患者（41%）发生严重不良事件（P = .0.096）。两组主要 手术并发症和术后死亡率无差异。

3.晚期1L治疗手段有限，仍以联合化疗为主

改善晚期PDAC患者生存率和临床获益

1996年美国学者进行了吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的注册研究。随机将卡氏体能状态评分为50分以上126例晚期胰腺癌 患者分为吉西他滨单药组或5-FU单药组。主要终点为临床受益反应(CBR)。

结果显示，吉西他滨组CBR达23.8%，显著优于5-FU组的4.8%(P＝0.0022)。此外，吉西他滨组的总生存期5.65个月显著 优于5-FU组的4.41个月(P＝0.0025)。随访1年时，吉西他滨组仍有18%的患者生存，而5-FU组1年生存率仅为2%。

两种药物在整个研究期间的耐受性一般都很好，血液学毒性的发生率很低。6.9%的吉西他滨患者和3.3%的5-FU患者报告 了WHO 4级中性粒细胞减少症（粒细胞计数 < 500/ML）。25.9%的吉西他滨患者和4.9%的 5-FU治疗患者出现3级和4级 中性粒细胞减少症。两个治疗组均未出现严重感染，且两组均未观察到4级血小板减少症。吉西他滨组WHO 3级或4级贫 血的发生率为9.7%，5-FU组为 0%。

MPACT研究：AG优于吉西他滨单药

MPACT研究是一项大型随机对照的III期临床研究，对比了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG组）和吉西他滨单药（GEM单 药组）在转移性胰腺癌患者中的效果，研究结果于2013年发表在NEJM上。

研究一共纳入了861例卡氏体能状态评分为70分及以上患者按照1：1比例随机分配至白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗组 （AG组：431例）和吉西他滨单药组（GEM组：430例）。转移性PDAC患者应用AG方案与GEM单药的mOS分别为8.5个 月 vs 6.7月（HR=0.72）；mPFS分别为5.5个月 vs 3.7个月（HR=0.69）；ORR分别为23% vs 7%。

最常见的 3 级或更高级别不良事件是中性粒细胞减少症（AG组为 38%，GEM组为 27%）、疲劳（17% 和 7%）和神经病 变（17% 和 1%）。两组患者中发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 3% 和 1%。在AG组中，3 级或更高级别的神经 病变在中位 29 天内改善为 1 级或更低级别。