礼来公司各领域研发管线进展如何?

礼来的业务定位相对集中，其产品主要涉及内分泌领域（如降糖、减重、心肌梗塞）、肿瘤学（如非小细胞肺癌、乳腺瘤）、 免疫（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，感音神经性听力损失）、疼痛五个治疗领域。

1.内分泌领域：替尔泊肽领跑全球减重降糖市场，多项新适应症持续开发

2022年5月礼来内分泌领域产品替尔泊肽（Tirzepatide）于美国上市，用于治疗II型糖尿病及减重适应症，商品名为MounjaroⓇ和 ZepboundⓇ，给药方式为皮下注射。替尔泊肽是首个且目前唯一的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP1）双重受体激动剂。除了已上市的针对肥胖适应症的替尔泊肽，目前礼来多项针对新适应症的管线处于开发阶段，包括射血分数 保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管风险、非酒精性脂肪性肝病等。

Retatrutide是一种由GIP肽骨架设计而成、含39个氨基酸的单肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上实现三重激动活性，人体内平均 半衰期长达6天。Retatrutide的II期临床数据显示，不伴有2型糖尿病的肥胖患者接受48周Retatrutide治疗后，最高剂量组患者体 重降低22-24%，主要受益于脂肪含量减少；含有2型糖尿病的患者接受36周Retatrutide治疗后，最高剂量组Hb1A降低2%，体重 减轻15-17%。2023年5月Retatrutide率先启动三项全球III期减重临床（TRIUMPH-1/2/3），分别纳入伴有阻塞型睡眠呼吸暂停、膝 骨关节炎、心血管系统疾病的肥胖患者，预计2026年初步完成。

胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究者发现“肠促胰素效应” ，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达 到60-70%。在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20%，导致 餐后血糖升高。 人体多个组织中有GLP-1受体的表达，包括胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此GLP-1受体激动 剂通过与GLP-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。

2.肿瘤领域：加速收购扩张，低估值下配置优质资产

礼来在肿瘤领域布局已久，但早年间多条管线开发相继折戟。在肿瘤领域，礼来拥有CDK 4/6抑制剂Abemaciclib这一大单品， RET抑制剂Selpercatinib与BTK C481S抑制剂Pirtobrutinib也陆续进入商业化阶段，但相比其在代谢、神经及自免领域的品种潜力， 肿瘤领域的表现在众多MNC中并不突出。2023年以来，礼来明显加速肿瘤领域收购扩张步伐，补强肿瘤领域短板。

2023H2礼来单笔并购交易金额基本在3-20亿美元，低估值下配置肿瘤领域优质资产。2023年6月20日，礼来宣布收购DICE Therapeutics所有流通股，收购价为48美元现金/美股（总计约24亿美元）。DICE的DELSCAPE平台旨在发现选择性口服小分子， 这些小分子具有与生物药一样有效调节蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）潜力，其主要候选治疗药物促炎信号分子IL-17口服拮抗 剂DC-806和DC-853涉及多种免疫学适应症。该公司还在开发靶向整合素α4β7的口服候选治疗药物，用于治疗炎症性肠病；8月 24日，礼来以4.7亿美元收购ADC疗法公司Emergence。Emergence于2021年底筹集了8700万欧元的A轮融资，旨在开发用于实 体瘤的ADC药物，其核心管线是一款靶向Nectin-4 ADC药物ETx-22，该靶点在大多数膀胱癌中过表达。10月3日，礼来宣布已与 放射性配体疗法制药公司POINT Biopharma Global达成最终收购协议，将以总计约14亿美元现金收购POINT所有流通股。POINT 的主要产品靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）放射配体疗法PNT20021已进入临床后期。10月18日，礼来与另一家ADC生物技 术公司Mablink Bioscience达成收购协议，这是礼来近半年内收购的第二家ADC公司，也是礼来2023年的第六次收购。Mablink主 要致力于开发ADC药物，其亲水性药物连接子专利技术PSARLinkTM能够设计出均质、血浆稳定、具有高DAR（药物抗体比）的 下一代ADC，同时保持良好的药理特性和耐受性。2022年10月Mablink完成3100万欧元A轮融资，以推动其主要产品进入实体瘤 临床开发。此外，礼来在2023H2还收购了Sigilon、Versanis等Biotech，进一步巩固其代谢、自免领域既有优势。

礼来不断深化Selpercatinib（塞普替尼，美国商品名：RetevmoⓇ）药品开发。塞普替尼是一种强效、高选择性、口服转染重 排（RET）酪氨酸激酶抑制剂，对RET融合和变异有极佳的抑制效果。2020年5月首次获FDA批准上市，成为全球首个上市的高 选择性RET抑制剂。2024年5月29日，塞普替尼获FDA加速批准用于治疗携带RET基因改变的转移性甲状腺癌（包括甲状腺髓样 癌）的2岁及以上儿科患者和接受系统治疗期间或之后疾病进展或无令人满意的替代治疗选择的2岁及以上儿科实体瘤患者。 FDA此次批准主要基于I/II期LIBRETTO-121研究的积极结果。25例对现有疗法无反应或没有标准系统治疗、携带RET激活突变 的2-20岁局部晚期或转移性实体瘤患者中，试验组总缓解率（ORR）为48%（95%CI: 28%, 69%）；中位缓解持续时间（DOR） 尚未达到（95%CI: NE, NE），92%的应答者在第12个月时仍有反应。14例携带RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）及10例RET 基因融合阳性甲状腺癌儿科和年轻成人患者中均观察到持久应答，ORR分别为43%（95%CI: 18%, 71%）和60%（95%CI: 26%, 88%）。安全性方面，最常见不良事件（发生率≥25%）是肌肉骨骼疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、新冠病毒感染、腹痛、疲 劳、发热和出血；最常见的3级或4级实验室参数异常（发生率≥5%）是钙降低、血红蛋白降低和中性粒细胞计数下降。

2023ESMO年会上，礼来公布了塞普替尼LIBRETTO-431和LIBRETTO-531全球III期研究结果。1）LIBRETTO-431：RET基因融合 阳性晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）全球III期研究，评估塞普替尼单药与培美曲塞+铂类化疗（联合/不联合帕博利珠单抗）作 为患者初始治疗疗效。研究入组261例RET融合NSCLC初治患者（ITT人群），其中212例患者为意向治疗-帕博利珠单抗人群（ITT帕博利珠单抗，对照组接受化疗-帕博利珠单抗治疗），随机分配接受塞普替尼（129例）或化疗联合帕博利珠单抗（83例）治疗。塞 普替尼组和化疗+帕博利珠单抗组的mPFS为24.8m（95%CI: 16.9-NE） vs 11.2m（95%CI: 8.8-16.8），进展/死亡风险降低53.5% （HR: 0.465，P<0.001）。塞普替尼组显著延长PFS达13.6m，且所有亚组无进展生存期均长于化免联合治疗；塞普替尼组ORR更高 （84% vs 65%），中位缓解持续时间（DOR）为24.2m（95%CI: 17.9-NE） vs 11.5m（95%CI: 9.7-23.3）；基线脑转移患者中塞 普替尼组更优（颅内ORR：82.4% vs 58.3%，CR：35% vs 17%），表明其对中枢神经系统转移实现强效缓解；颅内进展时间数据 也表明塞普替尼可预防或延缓脑转移发生。塞普替尼一线PFS较对照组翻倍，成为RET+NSCLC一线标准治疗首选。

2）LIBRETTO-531：RET突变甲状腺髓样癌（MTC）全球III期研究，旨在评估塞普替尼对比多激酶抑制剂（MKIs）作为RET突变型 MTC患者的疗效。291名患有进行性RET突变MTC且既往未接受过MKI治疗的晚期或转移性MTC患者被随机纳入该研究，其中193名 患者被随机分配至塞普替尼组，98名患者被随机分配至对照组（卡博替尼：73名/凡德他尼：25名）。最小随访12m，相比于对照组， 塞普替尼显著改善患者PFS，疾病进展或死亡风险显著降低72%，mPFS为NE vs 16.8m（HR: 0.28，P<0.0001），所有亚组患者均 可从塞普替尼治疗中获益（包括RET M918T突变和其他突变）。塞普替尼显著改善患者TFFS（无治疗失败生存期，自随机化至首次 发生疾病进展、因TRAE停药或死亡时间），mTFFS为NE vs 13.9m（HR=0.254，P<0.0001）；塞普替尼组ORR更高、疗效更持久 （ORR：69.4% vs 38.8%，CR：11.9% vs 4.1%，DOR：NE vs 16.6m）；塞普替尼安全性获益显著，试验组与对照组≥3级TRAE 为52.8% vs 76.3%，因不良事件导致永久停药的患者比例为4.7% vs 26.8%。与卡博替尼或凡德他尼相比，塞普替尼治疗具有更优越 的无进展生存期和无治疗失败生存期，是RET突变MTC一线治疗首选。

3.免疫领域：IL-13/IL-23p19陆续获批

2022-2024Q1礼来在免疫领域取得重要进展，两款产品Lebrikizumab（2023.11, EU）和Mirikizumab（2023.3, JP）获批上市。 Lebrikizumab（商品名：EbglyssⓇ）是一种单克隆抗体，旨在通过靶向和抑制白细胞介素-13（IL-13）来发挥作用。IL-13是一种在 多种炎症性疾病中起重要作用的细胞因子，包括哮喘和特应性皮炎（也称为异位性皮炎）。通过阻断IL-13的作用，lebrikizumab可 以减少炎症和相关症状。Mirikizumab（商品名：OmvohⓇ）用于治疗中度到重度溃疡性结肠炎。它通过靶向白细胞介素23（IL-23） 的p19亚单位来发挥作用，为对常规疗法或生物制剂治疗反应不足的成人患者提供了新的治疗选择。Mirikizumab是治疗溃疡性结 肠炎的首创新药，并成为用于治疗克罗恩病的同类第三个抗体。

4.神经退行性疾病：GBA1基因疗法变动，Donanemab或将在美完全获批

礼 来 2023 年 以来 新增 管线 中， PR001是 一种 基因 替代 疗法 ，其 靶点 GBA1 基 因 编码 的是 酸性 β-葡 萄糖 苷酶 （βglucocerebrosidase）是一种在溶酶体中发现的酶，负责分解葡萄糖神经酰胺。GBA1基因突变与罕见遗传性疾病戈谢病有关， 戈谢病患者体内某些类型脂肪无法正常分解，导致脂肪积累在身体特定部位如肝脏、脾脏和骨髓。PR001管线设计目标是治疗 因GBA1基因突变导致的1型和2型戈谢病。2020年11月，礼来向Precision支付1亿美元现金，投资3500万美元用于合作开发3款 体内基因编辑疗法，主要针对杜氏肌营养不良症（DMD），并承诺为每款产品提供4.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，合作 总金额高达26亿美元。此后礼来以约10亿美元收购Prevail并指派其接管与Precision的合作，合作围绕Precision的ARCUS核酸 酶基因编辑平台展开，该平台使用序列特异性ARCUS核酸酶切割DNA，相比CRISPR-Cas9可能更适合通过AAV递送实现体内 基因编辑。2023年7月，礼来和Prevail对交易条款进行调整，2024年4月该合作正式终止，Prevail放弃双方合作开发包括DMD 在内的3款基因编辑疗法。2024Q1礼来财报显示，此前从Prevail获得的PR001已终止一项2型戈谢病II期研究，但至少有一个 GBA1突变的1型戈谢病和帕金森病相关临床仍在推进中。

礼来在研的AK-OTOF基因疗法旨在治疗由OTOF基因突变引起的感觉神经性听力丧失，这项治疗通过特定的病毒载体向耳蜗传 送健康OTOF基因，以恢复听力功能。在1/2期临床试验中取得了积极的初步临床结果，参与者可以在单次给药后30天内恢复了 药理学听力。FDA和EMA已为该治疗授予孤儿药资格和罕见儿科疾病认定，显示了其在治疗罕见听力障碍方面的潜力和重要性。

5.疼痛领域：新增管线主要布局AT2R抑制剂

礼来2023-2024Q1在疼痛领域的新增管线主要为AT2R抑制剂。AT2R抑制剂为靶向并阻断血管紧张素II受体2型 （Angiotensin II Type 2 Receptor, AT2R）药物，适应症为神经痛。血管紧张素II是一种强效血管收缩肽，通过作用于其 受体（主要是血管紧张素II受体1型AT1R、血管紧张素II受体2型AT2R）发挥作用，以调节血压和水电解质平衡。

目前在研管线中进展最快的AT2R激动剂为Buloxibutid，其新冠病毒感染和特发性肺纤维化适应症试验处于临床III期阶 段；神经痛适应症领域AT2R靶点相关药物目前在研管线仍较为早期，主要集中于临床I期和临床前阶段。