KEYNOTE系列临床研究进展如何？

PD-1 抗体称霸肺癌治疗的基石。

1.KEYNOTE-024：首次改写 NSCLC 治疗格局

KEYNOTE-024 研究是一项在 PD-L1 TPS ≥ 50%、无 EGFR 和 ALK 驱动基因突变晚期 NSCLC 患者中对照帕博利珠单抗单药和含铂化疗的 III 期临床研究。305 名患者按 1:1 分组 后，其中化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗组。 临床结果显示了帕博利珠单抗较化疗的显著患者获益：1）ORR（46.1% vs 31.1%）和 PFS （7.7 vs 5.5 月）均显著优于化疗组，7 名试验组患者获得完全缓解（对照组为零）；2）经 长期随访，试验组取得了 26.3 vs 13.4 月的 OS 优势（HR = 0.62），5 年 OS 率较化疗组提 升近一倍（31.9% vs 16.3%）；3）帕博利珠单抗安全性良好，TRAE（76.7% vs 90.0%） 和 3 级及以上 TRAE（31.2% vs 53.3%）发生率明显低于化疗组。

KEYNOTE-024 研究的意义在于：1）其首次以高标准的临床数据，证实了 IO 治疗在肺癌 领域能够实现 OS 获益；2）在适当的肺癌患者人群中首次实现“无化疗”方案，带来更优 的患者生存质量。

2.KEYNOTE-042：IO 单药适用人群扩展

KEYNOTE-042 研究扩大了研究样本，将 PD-L1 TPS ≥ 1%的 EGFR 和 ALK 驱动基因阴性 患者纳入临床，对比帕博利珠单抗单药和含铂化疗。1,274 名患者按 1:1 分配至帕博利珠单 抗和研究者选择的化疗方案组。 5 年的跟踪证实了帕博利珠单抗单药治疗在 TPS ≥ 1%患者中的长期获益：1）与化疗相比， 试验组取得了 16.4 vs 12.1 月（HR = 0.79）的显著 OS 优势；2）与 KEYNOTE-024 研究 相似，KEYNOTE-042 研究中的 5 年 OS 率同样较化疗组接近翻倍（16.6% vs 8.5%）；3） 在中国患者人群及 KEYNOTE-042 中国扩展研究中，试验组较化疗组取得了 20.2 vs 13.5 月（HR = 0.66）的显著 OS 优势和 19.0% vs 9.5%的 5 年 OS 率领先。然而，亚组分析显 示 KEYNOTE-042 研究中帕博利珠单抗组的患者获益主要来自 TPS ≥ 50%的人群，TPS 1%~49%的患者 OS 的 HR 值在 95%置信区间的上限超过 1.0；TPS ≥ 1%患者的 PFS 为 5.6 vs 6.8 月（HR = 1.03），两组无显著性差异。

3.KEYNOTE-189：联合方案，人群扩张

基于进一步将适用人群扩大的目的，默沙东启动了 KEYNOTE-189 研究，纳入 616 例不考 虑初始 PD-L1 状态、EGFR 和 ALK 驱动基因阴性非鳞 NSCLC 患者，探索帕博利珠单抗联 合含铂化疗和单纯使用含铂化疗的差异。 帕博利珠单抗和化疗的联用带来了显著的短期和长期患者获益：1）联用组的 PFS 达到 9.0 月，显著优于化疗组的 4.9 月（HR = 0.50）；ORR 达到 48.3%，明显高于化疗组的 19.9%； 2）试验组的 OS 达到 22.0 月，显著优于对照组的 10.6 月（HR = 0.60）；5 年 OS 率为 19.4% vs 11.3%，试验组明显领先；3）尤其对完成联合治疗后接受 35 个周期帕博利珠单抗单药 维持治疗的 57 名患者，ORR 达到 86.0%（包括 8 例完全缓解），完成治疗后的 3 年 OS 率 达到 71.9%；4）与 IO 单药不同，联合方案在 TPS 1%~49%和 TPS < 1%的患者中均取得 显著疗效，前者中试验组和对照组的 PFS 和 OS 分别为 9.4 vs 4.9 月（HR = 0.57）和 21.8 vs 12.1 月（HR = 0.65），后者的 PFS 和 OS 分别为 6.2 vs 5.1 月（HR = 0.67）和 17.2 vs 10.2 月（HR = 0.55）。

KEYNOTE-189 研究首次将 PD-1 抗体的治疗范围推进至驱动基因阴性全人群，使得免疫治 疗成为 NSCLC 一线治疗的首选方案。与此同时，该研究成为非鳞 NSCLC 一线治疗的经典 临床设计，后续多款国产 PD-1 抗体均采用相似的设计完成了 III 期临床研究。

4.KEYNOTE-407：填补鳞癌空白

肺鳞癌的病理学与非鳞癌差异明显，异质性较强。KEYNOTE-407 研究对比了帕博利珠单 抗和安慰剂分别联合含铂化疗治疗肺鳞癌的疗效和安全性，合计 559 名患者按 1:1 随机分 配至试验组和对照组。 帕博利珠单抗和化疗的联用在鳞癌患者中同样带来显著获益：1）试验组的 ORR（62.2% vs 38.8%）和 PFS（8.0 vs 5.1 月）均显著优于化疗组；2）与化疗相比，试验组取得了 17.2 vs 11.6 月（HR = 0.71）的显著 OS 优势，5 年 OS 率同样达到 18.4% vs 9.7%的接近翻倍水 准；3）57 名完成联合治疗后接受 35 个周期帕博利珠单抗单药维持治疗的患者获得 90.9% 的 ORR 和 16.4%的完全缓解，完成治疗后的 3 年 OS 率达到 69.5%；4）中国亚组和中国 扩展队列的 125 名患者中试验组取得了 78.5% vs 41.7%的 ORR 优势、8.3 vs 4.2 月（HR = 0.32）的 PFS 优势和 17.3 vs 12.6 月（HR = 0.44）的 OS 优势。

KEYNOTE-407 研究将免疫治疗带入肺鳞癌领域，解决了鳞癌患者缺乏有效治疗手段的困 境，并实现了 PD-1 抗体对非基因驱动型 NSCLC 患者的全覆盖。另一方面，中国患者积极 参与该研究，为国产 PD-1 抗体的后续快速推进提供参考。