GLP-1RA作用机制及研发进展有哪些？

GLP-1RA 血糖调节效应显著，多维通路提升减重疗效。

20 世纪 60 年代，国外学者 Unger 在研究糖尿病时发现，口服等量葡萄糖后 引起的肠内胰岛素分泌量显著高于静脉注射后血液胰岛素含量，这说明肠道内 可能存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质。 20 世纪 70 年代，第一种肠道胰岛素激素——葡萄糖依赖胰岛素多肽（GIP） 被首次发现；1985 年，第二种肠道胰岛素激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 被首次发现，其是一种由 31 个氨基酸组成的肽链,人体血液中的 GLP-1 主要是 通过肠道分泌而来的，由胃肠道 L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成，属于肠促 胰岛素家族，且其分泌受进食活动调节，具有血糖依赖性降糖效应。

降糖机制：GLP-1RA 可促进胰岛素合成与分泌、抑制胰高血糖素释放、保 护胰岛β细胞、减少肝糖输出。GLP-1RA 能模拟 GLP-1 生理作用，在胰岛β细胞 中与 GLP-1R 结合，激活腺苷酸环化酶(AC)；激活后的 AC 会刺激 ATP 向环磷酸 腺苷(cAMP)转化，从而提高 cAMP 浓度，并进一步激活蛋白激酶 A（PKA）和鸟嘌 呤核苷酸交换因子（Epac2）。激活后的 PKA 一方面可以关闭 ATP 依赖的 K +通道， 使细胞膜去极化；另一方面，其可激活电压依赖的 Ca2+通道，使 Ca2+内流并产生 动作电位。同时，PKA 还可通过激活三磷酸肌醇(IP3)促进 Ca2+释放，激活后的Epac2 可进一步激活 Ras 蛋白 1(Rap1)和磷脂酶 C(PLC)，从而激活 IP3 和二酰甘 油(DAG)途径，促进 Ca2+释放。 所有这些途径都会导致细胞内 Ca2+浓度增加，从而促进线粒体合成 ATP，使 胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中；随着血液循环，当 GLP-1 到达 胰腺时便会刺激胰岛素的释放，刺激胰腺加快胰岛素的合成。 此外，GLP-1RA 可直接作用于胰腺中的胰岛α细胞，抑制胰升血糖素释放， 间接阻止人体分泌升高血糖的激素；GLP-1RA 还可抑制胰岛β细胞凋亡，促进胰 岛β细胞增殖，维持胰腺降糖功能处于稳态水平。在肝脏中，GLP-1RA 可抑制肝 脏生成葡萄糖，减少流入血液的葡萄糖含量，以实现降糖效果。

减重机制：GLP-1RA 可抑制食欲、增加饱腹感、延缓胃排空和胃肠蠕动。 GLP-1RA 的减重机制较为复杂，多种信号通路、不同给药方式均能在一定程度上 实现抑制食欲、减少摄食以及延缓胃排空的作用功效。 首先，GLP-1RA 外周给药直接或间接地向中枢神经系统（CNS）传递减少摄 食的信号，通过显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信 号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入。

其次，中枢给药 GLP-1 免疫反应神经纤维广泛分布于整个大脑，密度最高 的是下丘脑、丘脑和隔膜区，而密度最低的是皮层和后脑；后脑 GLP-1R 激活通 过 PKA/MAPK 诱导 AMPK 抑制进食频率或增加饱腹感，进而抑制食物摄入量。 再次，GLP-1 的食欲抑制效应通过 GLP-1R 信号传导到大脑的不同区域，包 括下丘脑诸核团（如 NTS、VMH、下丘脑外侧区（LH）、背内侧核（DMH）、PVN、 ARC、LHA 等）和后脑，对 VMH 区域给药可增加能量消耗，促进内脏白色脂肪中 解耦连蛋白 1（Ucp1）的表达，加快其向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热， 进而不影响摄食而直接降低体重。 最后，GLP-1RA 还可作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃 泌素刺激的胃酸分泌，进而增加饱腹感抑制食欲，减少食物摄入。

全球 GLP-1RA 研发方兴未艾，双靶点、口服创新药崭露头角。截至 2024 年 2 月 29 日，全球共有 10 款 GLP-1 创新药单药、2 款创新药联用方案以及 3 款仿 制药/生物类似药获批上市（GSK 的阿必鲁肽于 2018 年退市未计入）。其中，短 效 GLP-1 创新药有 5 款，分别是阿斯利康的艾塞那肽、诺和诺德的利拉鲁肽、 仁会生物的贝那鲁肽、赛诺菲的利司那肽和司美格鲁肽的口服制剂；GLP-1 微球 药物仅有阿斯利康的艾塞那肽微球；长效 GLP-1 创新药有 4 款，分别是礼来制 药的度拉糖肽、翰森制药的聚乙二醇洛塞那肽、诺和诺德的司美格鲁肽（注射 剂）和礼来的替尔泊肽。

值得关注的是，诺和诺德的司美格鲁肽（口服片剂，日制剂）于 2019 年 9 月 20 日在美获批，于 2024 年 1 月 23 日正式在华获批，是全球首个口服 GLP1RA 类药物，具有里程碑的意义。礼来制药的替尔泊肽是全球首个获批上市 （“First-in-Class”）的同时靶向 GLP-1R 及 GIPR 的创新药，其于 2022 年 7 月 获 FDA 批准在美上市，拉开了 GLP-1RA 多靶点药物研发的序幕。 同时，胰岛素联用 GLP-1 创新药的治疗方案获批两类，分别为诺和诺德的 利拉鲁肽联用德谷胰岛素以及赛诺菲的利司那肽联用重组甘精胰岛素。此外， 晨菲制药的艾塞那肽仿制药于 2022 年获批，中美华东制药与通化东宝的利拉鲁 肽生物类似药均于 2023 年获批上市。

糖尿病与肥胖减重为 GLP-1 药物主要开发适应症。由于 GLP-1RA 在降糖及 减重领域的独特功效及显著作用机制，因此 II 型糖尿病及肥胖是目前 GLP-1 药 物研发的主要适应症。截至 2024 年 2 月 29 日，全球已上市的 10 款创新药单药 及两类胰岛素联用方案针对 II 型糖尿病治疗的适应症均获得批准；利拉鲁肽、 贝那鲁肽、司美格鲁肽（注射剂）以及替尔泊肽的肥胖适应症获得批准，其余 产品研发进度基本处在 II、III 期以后，有望持续研发兑现及获批上市。 此外，尽管 I 型糖尿病患者仅占糖尿病总患者人数的 5~10%左右，其发病机 制免疫介导胰腺β细胞的破坏而导致胰岛素绝对缺乏引起高血糖；但目前 I 型糖尿病主要采用逐日胰岛素注射治疗，GLP-1RA 的研发进展逐渐显现出针对 I 型 糖尿病的治疗前景。

同时，根据医药魔方数据统计，全球靶向 GLP-1 药物的临床试验登记数共 1974 起，其中 II 型糖尿病适应症临床约 880 起，占比约 45%；肥胖适应症临床 约 421 起，占比约 21%，二者合计占比近七成。此外，全球靶向 GLP-1 药物正逐 步布局心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病等其他领域适应 症研发拓展，其余适应症临床数量占比约 30%左右。

值得关注的是，除 II 型糖尿病及肥胖外，心血管疾病（CVD）风险是 II 型 糖尿病管理中的首要挑战。近年来多项大型 CVOT 研究（心血管结局研究）显示， GLP-1RA 对 CVD 合并 II 型糖尿病患者具有心血管获益，GLP-1RA 具有独特的心 血管保护机制。此外，GLP-1RA 可与冠状内皮及平滑肌细胞上的 GLP-1R 受体结 合，进而舒张冠脉血管，增加冠脉血流；还可增加心肌细胞葡萄糖的摄取率， 促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构和心肌凋亡，减轻冠脉血 管内皮炎性和超氧化性损害，从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用。 对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血 脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的 T2DM 患者，国内外指南均推荐使用具 有心血管益处的 GLP-1RA。

因此，GLP-1 药物亦针对心血管风险适应症开展临床试验和产品研发。目前 共有 3 款 GLP-1 药物的心血管风险适应症获批上市，分别为利拉鲁肽、度拉糖 肽及司美格鲁肽（注射剂）；口服司美格鲁肽的心血管风险适应症已提交上市申 请，利司那肽及双靶药替尔泊肽的心血管风险适应症目前处在 III 期临床试验 阶段。 针对其他心血管领域疾病而言，诺和诺德、阿斯利康和礼来制药布局较全 面，利拉鲁肽、司美格鲁肽及艾塞那肽在该领域布局的适应症数量较多。此外， 诺和诺德的司美格鲁肽（注射剂+口服），礼来制药的替尔泊肽、retaturtide、 orforglipron ， 勃 林 格 殷 格 翰 的 survodotide ， 赛 诺 菲 的 利 司 那 肽 、 efpeglenatide 在具体适应症上均处于 III 期临床试验阶段，研发进度较快。

GLP-1RA 还具备多种获益机制，NAFLD、AD、肾病等潜在适应症研发持续拓 展和推进。由于与 GLP-1 相对应的 GLP-1 受体（GLP-1R）广泛分布于全身多个 器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂 肪组织、肌肉等，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢，因此 GLP-1RA 兼具多重作用功效： （1）肾脏保护：GLP-1R主要分布在肾脏小动脉的平滑肌细胞内，其可以减 少近端肾小管钠离子重吸收，改善球管平衡，降低肾小球压力；同时，GLP-1RA 可以降低血压、减轻微炎症、抑制氧化应激，通过多通路达到了对肾脏的保护 作用。研究显示，GLP-1RA 在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少 T2DM 患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低 18%，从而带来潜在的肾 脏获益。 目前，全球共 10 款 GLP-1 药品针对肾病领域适应症开展临床研究，其中诺 和诺德司美格鲁肽、利拉鲁肽以及勃林格殷格翰 survodotide 进度较快，已处 于 III 期临床阶段；诺和诺德与礼来在肾病领域研发布局更全面。

（2）非酒精性脂肪性肝病治疗：非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）和遗传易感密切相关的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪 变、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关 肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。NAFLD 不仅是肝病残疾 和死亡的重要原因，还与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、II 型糖尿 病、动脉硬化性心脑肾血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

GLP-1RA 可通过多种途径改善 NASH 患者的肝脏组织学特征，机制包括减重、 降低糖化血红蛋白及脂毒性、改善胰岛素敏感性、抑制肝脏脂肪变性和炎症等。 目前，共有 20 余款 GLP-1 药物针对肝病领域进行研发，其中诺和诺德、阿斯利 康与礼来制药布局相对全面，司美格鲁肽、利拉鲁肽针对 NASH 以及 NAFLD 适应 症的研发进度较快；阿斯利康艾塞那肽、cotadutide 分别针对脂肪肝、肝纤维 化进行创新性研发布局，已进入 II/III 期临床试验阶段。此外，国内药企翰森 药业、先为达生物、联邦制药、派格生物及华东医药也在 NAFLD 适应症上有所 布局。

（3）多囊卵巢综合征治疗：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女较为常 见的内分泌代谢性疾病，通常会并发胰岛素抵抗和肥胖。目前，GLP-1RA 由于在减重和代谢改善方面的有效性，已被用于 PCOS 的探索性治疗（短效艾塞那肽和 长效利拉鲁肽），但 GLP-1RA 用于 PCOS 的治疗仍属于超说明书用药范畴。 目前，仅有 3 款 GLP-1RA 药物布局多囊卵巢综合征（PCOS）适应症，分别 为诺和诺德的司美格鲁肽、阿斯利康的艾塞那肽以及礼来制药的度拉糖肽，其 中司美格鲁肽进度略快，现已处于 III 期临床试验阶段。

（4）阿尔兹海默症（AD）及帕金森病治疗：有研究指出，GLP-1RA 在减轻 大脑炎症及保护神经元方面具有潜在效果，并能有效缓解肝脏、肾脏和心脏的 炎症反应。帕金森及阿尔茨海默病的病理特征包括神经炎症，当前尚无有效治 疗手段来针对这一过程，这两种疾病中的病理蛋白——如阿尔茨海默病的β-淀 粉样蛋白和帕金森病的α-突触核蛋白，通过与大脑中特定受体的相互作用，触 发炎症反应；过度的炎症会加剧疾病进程，而 GLP-1RA 则显示出减轻大脑炎症 的能力，有助于关键性生物过程的进行（如新神经元生成）。 目前共有 8 款 GLP-1 药物布局阿尔兹海默症，其中研发进度最快的是诺和 诺德的司美格鲁肽（注射剂+口服）、利拉鲁肽以及阿斯利康的艾塞那肽，其他 同类竞品尚处于临床早期阶段。此外，共有 7 款 GLP-1 药物布局帕金森病，阿 斯利康的艾塞那肽微球研发进度领先，已处于 III 期临床试验阶段，其余竞品 均处于 II 期临床试验阶段。

（5）降低血脂及血压：与基础胰岛素治疗相比，GLP-1RAs可更好地控制血 脂水平；与胰岛素和磺脲类药物相比，GLP-1RA 可降低高血压患者收缩压（约 1.8-4.6mmHg），但不降低正常血压患者的血压水平。GLP-1RA 的降压机制可能与 改善血管内皮代谢功能、抑制肾脏钠水重吸收、促进心房利钠肽分泌及降低体 重有关。

（5）改善神经系统：胰岛素作为体内唯一的降糖激素，兼具有改善记忆、 保护神经细胞的作用；由于 GLP-1R 在神经系统中广泛表达，因此 GLP-1RA 可促 进神经增长，增强脑内胰岛素信号，对预防和治疗神经系统疾病表现出潜在价 值。

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