合成生物学发展现状如何？

合成生物学是 21 世纪最值得关注的行业之一。

1.合成生物学发展迅猛，生物制造前景广阔

合成生物学是一门发展迅猛的前沿交叉学科。合成生物学（Synthetic biology）是一 门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科，其实现的技术路径是 运用系统生物学和工程学原理，以基因组和生化分子合成为基础，综合生物化学、生物物 理和生物信息等技术，旨在设计、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化过程，以构 建具有生命活性的生物元件、系统以及人造细胞或生物体。1980 年，Barbara Hobom 开 始使用“合成生物学”这一概念来表述基因重组技术，随着基因合成技术、基因测序技术 等在 20 世纪八十年代、九十年代不断成熟，对生命的研究进入了基因组时代，也为合成 生物学的发展奠定了实质性的、全面的物质基础。合成生物学在进入 21 世纪后发展迅猛， 2004 年美国 MIT 出版的《技术评论》就把合成生物学选为将改变世界的十大技术之一； 2010 年合成生物学位列《Science》杂志评出的十大科学突破第 2 名和《Nature》杂志盘 点的 12 件重大科学事件第 4 名；2013 年国际著名咨询机构麦肯锡公司将合成生物学评为 能够引起人类生活以及全球经济发生革命性进展的颠覆性科技。

合成生物学类似于计算机编程，改造生命体相当于编写新的“程序”。合成生物学借 助生命体高效的代谢系统，通过基因编辑技术改造生命体以设计合成，使得在生物体内定 向、高效组装物质和材料。我们认为，合成生物学类似于计算机编程，细胞是生命体的结 构与生命活动的基本单位，而细胞代谢与基因表达密切相关，因此可以把基因组比作“造 物主”编写的“程序”，生命体的活动按照该“程序”运作，而人类通过生物技术和基因 技术的进步对基因的理解不断深化，直至能够自行通过基因编辑设计代谢途径，相当于对 “造物主”的“程序”进行反向编译，在理解“编程语言”后自行编写能够实现特定目的 的新“程序”。

生物制造是合成生物学的重要应用场景。合成生物学被广泛应用于各种产业，在推动 科学革命的同时，合成生物学技术正快速向实用化、产业化方向发展。合成生物学技术应 用涵盖平台开发、医药、化工、能源、食品和农业等重点领域，简单来看，合成生物学能够改造的生命体包括动物、植物、微生物（细胞），但是动物和植物都是更加复杂的生命 系统，以目前的技术手段难以实现理想的结果，因此通过改造微生物（细胞）来进行发酵 生产（即生物制造）成为合成生物学最先落地也是近年来最重要的应用场景。

生物制造有望成为对标化工的庞大产业。生物制造作为一种革命性的生产方式，以改 造后生物体作为高效细胞微工厂，进行定向化、高效化、大规模化物质加工与转化，为社 会发展提供工业商品。根据麦肯锡的数据，原则上全球经济物质投入中的 60%可由生物产 生，加之其生产过程绿色、条件温和、原材料取得便利，未来发展空间非常广阔。生物制 造具有高效、清洁、可再生等特点，是绿色、低碳、可持续的经济发展模式，在能源、化 工等领域具有改变世界工业格局的潜力。根据白宫简报《拜登总统将启动国家生物技术和 生物制造计划》，到本世纪末，生物制造可能占全球制造业产出的三分之一以上，价值接 近 30 万亿美元。尽管生物制造产业还有很长的路要走，但我们认为其有望发展成为对标 化工的庞大产业。

相比其他生产方式，生物制造的核心优势在于凭借助细胞工厂的高效代谢系统降低成 本和减少排放。生产是通过若干物理过程或化学过程将原材料加工转化成产品的过程，以 某些流程复杂的化工生产为例，从原材料到最终产物往往要经过数步化学反应，其中每一 步涉及的转化率、催化剂、设备折旧、能源消耗等因素都将增加生产成本，因此对于这些 生产过程，制造费用往往明显高于原材料成本，而如果能构建出高效的细胞工厂将原材料 转化成同样的产品，将有效降低成本，因为原材料到产物的一系列化学反应将在细胞内进 行（即借助代谢系统），只需要提供适宜发酵的条件，远比自行进行反应容易。打个比方， 想要通过化学反应将青草转化成牛奶，无疑是十分困难的，而将青草喂给奶牛再挤出牛奶， 显然更容易，本质是利用了奶牛的代谢系统。举个实际例子，华恒生物构建了以可再生葡 萄糖为原料厌氧发酵生产 L-丙氨酸的微生物细胞工厂，相比传统的生产方式，实现了降本 减排。根据中科院天津工业生物技术研究所统计，和石化路线相比，目前生物制造产品平 均节能减排 30%-50%，未来潜力将达到 50%-70%，这对化石原料替代、高能耗高物耗高 排放工艺路线替代以及传统产业升级，将产生重要的推动作用。

生物制造和传统发酵的关键区别在于菌种。传统发酵往往通过对野生菌种采取各种诱 变方式，选育出高产优质菌种，随着下游各领域对产品需求的多元化，天然存在的微生物 中缺乏所需产物的代谢途径，或其代谢途径调控复杂，所需产物难以实现过量积累。尽管 存在相对成熟的人工代谢调控方法—基因修饰如密码子优化、过量表达、竞争途径敲除等 和发酵条件控制如温度、pH、供氧量、培养基碳氮比、前体物质添加等，但是传统改造属 于静态调控，改造菌种往往遇到瓶颈。生物制造的核心在于用合成生物学技术构建高效细 胞工厂，借助编辑工具和生物元件进行代谢通路的移植或动态调控。将合成生物学工具应 用于定向进化，能缩短菌种定向进化周期，增加突变体筛选效率，将其应用于代谢工程， 在将生物系统作为一个整体进行工程改造前提下，通过动态控制各复杂途径表达量，可以 迅速提升产品多样性。

2.底层技术不断进步，助力合成生物学释放潜力

合成生物学的发展得益于多种底层技术的进步。合成生物学本身的发展和增长要归功 于多种技术的融合，包括 DNA/RNA 设计和合成、基因测序和基因编辑等基础技术，以及 一系列不断扩展的技术，如计算、生物信息学、多组学、人工智能、自动化、3D 生物打 印和精密发酵等。近些年，生命科学领域的一系列技术创新，如 CRISPR/Cas9 基因编辑、 干细胞重编程和单细胞测序等，正在为合成生物学提供新技术和工具，这些基础技术和工 具的发展和应用加速了合成生物学的商业化落地进程。

基因测序成本下降速度快于摩尔定律。解析基因组中的信息是现代生物学研究的基础， 发起于 1990 年的“人类基因组计划”历时 13 年、耗资约 30 亿美元，完成了人类基因图 谱的测绘。然而，只有当基因测序变得足够快捷和便宜时，人类所知的各种生物的基因图 谱的潜力才能被充分释放出来。随着下一代测序技术（高通量测序）和第三代测序技术（单 分子测序）的发展，目前基因测序成本的下降速度已经快于摩尔定律，2019 年在美国人 类个体全基因组测序的价格已低于 1000 美元，并且这一价格有望在未来 10 年内降至 100 美元以下。测序的成本下降和通量提升带动了生物数据的大量产生，以便人类能够更好地 理解生物学。

以 CRISPR 系统为代表的新型基因编辑技术飞速发展，在诸多生物学领域中得到广泛 应用。基因编辑就是对目标基因及其转录产物进行编辑（定向改造），实现特定 DNA 片段 的加入、删除，特定 DNA 碱基的缺失、替换等，以改变目的基因或调控元件的序列、表 达量或功能。CRISPR/Cas 技术是新涌现的基因编辑工具，能够完成 RNA 导向的 DNA 识 别及编辑，它使用一段序列特异性向导 RNA 引导核酸内切酶到靶点处，从而进行基因编 辑，其开发更是为构建更高效的基因定点修饰技术提供了全新的平台。与传统基因编辑工 具相比较，CRISPR 系统作为一种新型编辑工具，具有省时间、易构建、精度高等特点， 成为近年基因组编辑的热门工具，当前已被广泛应用于基因敲除、基因沉默和基因激活等 方面，极大扩展了基因编辑技术的应用范围。

DNA 合成技术历经四代，成本下降空间仍很大。DNA 合成技术可分为柱合成技术、 芯片合成技术、超高通量芯片合成技术和酶促合成技术，其中酶 DNA 合成则在合成速度、 长度、效率及成本等方面拥有化学合成无法比拟的潜力，成为 DNA 合成技术发展的前沿 方向。根据 NHGRI Genome Sequencing Program 和 Synthesis，近 15 年测序成本下降 超 10000 倍，oligo 合成（一般 20-200nt 长度）成本只下降约 10 倍，目前长链 DNA（一 般 200nt 以上长度）的单碱基合成成本是其测序成本的 1 亿倍，DNA 合成的高成本使得快速测序的价值降低，市场上缺乏高质量、低成本、按需合成 DNA 的解决方案。随着 DNA 合成技术的进步，DNA 合成的成本及门槛都会进一步降低，为合成生物学的发展提供支持。

人工智能有望加速菌种改造 DBTL 循环。随着代谢负担的增加和生物反应器条件的压 力变化，底盘细胞生理特性往往变得不可预测，研发人员需要从大量的实验数据以及旧文 献中的“教训”中学习。在微生物菌种开发过程中，通常涉及到设计-构建-测试-学习（DBTL） 循环，这种方法集成了菌株计算设计、基因工程改造、发酵测试和组学分析，以提升菌种 性能，解决生产瓶颈。然而，DBTL 可能会进入无效循环，其众多的工程周期只会产生大 量的信息，而不会导致产品性能的突破。将将人工智能纳入 DBTL 循环有助于加速菌种开 发，从长远来看，知识挖掘和标准数据库构建、人工智能与代谢网络等机理模型的集成将 减少实验室在 DBTL 方面的工作量，将主要工作负担从人类转移到计算机，加快微生物细 胞工厂的开发。

全基因组规模定制工程有望进一步提升菌种的构建效率和性能。早期的诱变育种采取 非理性手段进行菌种改造，是典型的“以时间（人力）换水平”的策略。随着生物学知识 的积累，经典代谢工程的发展使得对生物代谢网络进行理性/半理性设计成为可能，以DBTL 循环为基本流程，菌种改造效率得到显著提升。系统代谢工程的建立进一步使得研发人员 能够结合组学和生物信息学手段获取生物学知识，从系统层次进行菌种的设计，进一步加 快菌种的构建效率。然而，由于微生物代谢网络结构及其调控机制的复杂性和“生命暗物 质”的广泛存在，目前代谢工程主流采用的 DBTL 循环，通常从菌种概念设计到满足实际 应用需求，需要 50-300 人年和数亿美元的投入。随着高通量研究技术的发展，由数据驱 动的全基因组规模定制工程化有望克服这些难题，通过将高通量技术在全基因组范围基因 型空间的挖掘与改造相结合，有望以更低的开发成本、更短的研发周期获得生产效率更为 高效、生产性能更加优越的下一代定制化菌种。

合成生物学是 21 世纪最值得关注的行业之一。美国 ODASA（Office of the Deputy Assistant Secretary of the Army）发布的《2016-2045 年新兴科技趋势报告》中明确提出， 合成生物学的进步将推动人类跨入生物科技的新纪元。马斯克在 2022 年 G20 峰会上和印 尼教育、文化、研究和技术部长交流时表示“可持续能源、人工智能、合成生物学是最令 人激动、最被需要的三大领域”。我们认为在物理、化学、生物三大学科中，人类对生物 学的探索最慢：经典物理学在 16-17 世纪开始发展，经典力学、热力学、电磁学等分支学 科相继成熟，为第一次工业革命和第二次工业革命打下基础；近代化学在 18 世纪开始发 展，拉瓦锡用定量化学实验阐述了燃烧的氧化学说，19 世纪近代原子论和分子学说相继提 出，20 世纪开始化工产业才迎来大规模发展；细胞学说、达尔文进化论、孟德尔遗传定律 等生物学里程碑事件发生在 19 世纪，1953 年发现 DNA 双螺旋结构后，生物学迎来蓬勃 发展，21 世纪的生物革命将改变经济、社会和人们的生活。