ADC类药物分类、作用机理、载物迭代及国内研发情况如何？

近年来，ADC 药物在全球范围内掀起研发热潮，并催生了许多大额的授权及合作 项目。

抗体偶联药物（ADC）是一类将特异性单克隆抗体（antibody）与细胞毒性药物 （cytotoxic drug，又称荷载 payload）通过连接子（linker）偶联形成的新型抗肿瘤 药物。ADC 类药物包含的三种组分为： 1. 高特异性和高亲和力的抗体（细胞毒药物导向系统）； 2. 高稳定性的连接子（抗体和药物之间的桥梁，控制药物在癌细胞内的释放）； 3. 高效的小分子细胞毒性药物（推毁癌细胞）。 理想的 ADC 药物能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在 靶点表面或内部释放细胞毒性药物，起到杀伤癌细胞的作用。理论上来说，ADC 药物能够实现“比化疗更精准，比靶向更强力”，在疗效上实现进步的同时，降低 毒副作用。

ADC 常见的作用机理如下，抗体部分负责将 ADC 分子选择性地递送至肿瘤细胞 表面，同时通过靶点介导的内吞作用进入到细胞内。随后，ADC 连接体释放细胞 毒性载荷，最终毒素小分子导致癌细胞免疫性细胞死亡（ICD）。在这个过程中， 癌细胞在肿瘤微环境中释放损伤相关的分子模式（DAMP），DAMP 能被未成熟的 树突状细胞（DCs）识别，并促进其成熟。成熟的 DCs 会在淋巴结中迁移，并在 这个过程中最终激活初始 T 细胞以渗入肿瘤部位，对癌细胞进行识别与攻击。 ADC 的作用机制是多方面的，除了细胞毒性载荷直接诱导癌细胞死亡，其他机制 也被认为是 ADC 活性的一部分，包括旁观者效应或旁杀效应（Bystander effect）。 旁观者效应是指 ADC 药物中的毒素自可裂解连接子释放后，可以自由穿透由脂 质构成的细胞膜并扩散到癌细胞外面，从而杀伤病灶周围的目标阴性癌细胞。

近年来，ADC 药物在全球范围内掀起研发热潮，并催生了许多大额的授权及合作 项目。根据医药魔方数据库显示，截至 2024 年 1 月，全球共 324 个 ADC 项目进 入临床阶段，其中大部分处于临床早期，I 期临床占 58% （187 个）。截至目前， 已有 14 个 ADC 产品获批上市，其中 7 款在中国上市；此外，还有 4 个 ADC 药 物正在进行上市申请（NDA）。在白热化的竞争下，靶点多元化、适应症精准匹配 以及合适的毒素选择是取得市场成功的关键。

ADC 药物在适应症选择上以肿瘤治疗独占鳌头，同时向眼科、自免领域积极延 伸。ADC 管线在适应症选择上主要集中在实体瘤、乳腺癌、血液瘤、肺癌等病患 较多的大癌种，其他适应症涉及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病视网 膜病变、视网膜静脉阻塞等，但目前开展的临床数量较少。 ADC 靶点聚焦成熟靶点，竞争逐渐呈白热化。理想的 ADC 抗体需具备针对特定 抗原的（1）高特异性以提高疗效，并最小化脱靶反应带来的毒性，（2）高亲和性 以提高治疗效力，目前的热门靶点包括 HER2、TROP2、EGFR、B7-H3、Nectin4、MUCIN、c-Met、HER3、CLDN18.2 等。目前已有 ADC 研发企业开始逐步探 索创新靶点，该类靶点赛道尚未形成明显竞争格局，仍然有较大的发展潜力，有 望出现重磅品种。

ADC 有效荷载迭代，新型高效价强度载物层出不穷。有效荷载是 ADC 药物的弹 头，需要具备高细胞毒性及高稳定性，根据作用机制可大致分为（1）DNA 损伤 剂，通过破坏 DNA 造成细胞死亡，包括卡奇霉素类（calicheamicin）、倍癌霉素类 （duocarmycin）及安曲霉素类（anthramycin）衍生物PBD等;（2）微管（microtubule， MT）抑制剂，通过在细胞生长过程中诱导有丝分裂停滞从而导致细胞死亡，最著 名的 MT 抑制剂为单甲基澳瑞他汀（monomethyl auristatin）E（MMAE）及 F（MMAF），美登素（maitansine）衍生物 DM1/DM4 以及 Tubulysin；（3）拓扑异 构酶抑制剂，通过抑制拓扑异构酶切割 DNA 后的后续再连接，最终使得 DNA 双 链断裂并导致细胞凋亡，代表化合物为喜树碱（camptothecin）及其衍生物，依喜 替康（exatecan）及其衍生物等。

由于 ADC 药物出色的癌症治疗前景，制药公司均积极布局 ADC 的研发项目，其 中辉瑞制药以 31 款临床及临床前 ADC 管线数量居于全球榜首，国内多禧生物以 22 款药物的数量位居国内首位。

中国 ADC 处于起步阶段，绝大部分临床尚处早期，后期产品以授权引入外企产品 及联合开发为主。截至 2024 年 1 月，中国共有 129 个 ADC 项目（包含海外企业 产品，下同）处于临床阶段，其中 24 个产品处于 II/III 及 III 期，5 个产品处于申 报上市阶段，7 个产品已经获批。

我国 ADC 研发起步较晚，但产品管线布局丰富，未来可期。荣昌生物处于国产 ADC 研发的领先位置，其旗下的爱地希（RC48，维迪西妥单抗）是首款国产 ADC 产品，被 NMPA 批准用于治疗三线 HER2 过表达胃癌、胃食管交接癌及附条件批 准用于治疗既往接受过含铂化疗的 HER2 过表达尿路上皮癌。荣昌生物 ADC 管 线丰富，在布局成熟靶点之余尝试创新靶点（i.e RC88 间皮素）。针对 RC48 中国 已获批的三项适应症，荣昌生物与 Seagen 合作开展了海外临床试验，以争取早日 海外登陆；RC48 针对 HER2 表达胆道癌、HER2 表达非小细胞肺癌、HER2 表达 黑色素瘤也均已进入 II 期临床。

恒瑞医药作为国内 ADC 候选产品数量最多的领头羊，进展最快的产品为 SHR-A1811，其用于单药治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌 以及 HER2 低表达复发/转移性乳腺癌已分别进行至 III 期临床。除去尝试大热的 成熟靶点 HER2、TROP2、Claudin 18.2、Nectin-4 及 CD79b 以最大化新药成功率， 恒瑞亦差异化尝试了靶点 HER3（产品 SHR-A2009，进展至临床试验 I 期）以及 新型 HER2 ADC SHR-4602，旨在针对性解决已上市 HER2 ADC 导致的耐药情况。 其他自主研发代表企业包括恒瑞医药、科伦博泰、翰森制药、信达生物、乐普生 物、迈威生物、百利天恒、石药集团等。