自免药物细分市场应用情况如何？

自免蓝海市场蓄势待发，JAK1 抑制剂多赛道全面覆盖。

自免疾病种类繁多、人群庞大。自身免疫疾病与机体免疫系统紊乱相关，常表现为免 疫系统异常活跃并错误地攻击及损伤自身的机体组织。自身免疫疾病已有 100 多种不同种 类，几乎可以影响机体的任何部位，常见的类型包括类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑 狼疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑秃等。据《Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases》（Liwen Xu, Kevin X. Liu, Maryanne M. Senna）研究统计，全球约 7.6%-9.4% 的人群患有各种类别的自身免疫疾病，患者人群巨大。 自免药物全球市场巨大，国内市场尚处于起步阶段。自免疾病往往难以治愈、需要终 身服药，且部分疾病具有极高的严重性，甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计（转 引自荃信生物招股说明书），自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市 场，2021 总市场规模接近 1300 亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段， 大量临床需求尚未被挖掘及满足，2021 年市场规模约 30 亿美元，随着经济持续发展和医 疗水平不断提高，有望参照国外轨迹迎来高速发展，弗若斯特沙利文（转引自荃信生物招 股说明书）预计 2021-2030 年 CAGR 达 25.5%。

传统药物作用有限，创新药引领治疗升级。过去，针对自免疾病一般采用传统的抗炎 治疗，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素 等。传统抗炎药可一定程度缓解疼痛、发热及炎症，但疗效十分有限。近年来，随着医学 技术的持续发展，多种创新靶向制剂陆续问世，大幅改善临床治疗现状，推动用药领域革 新。目前临床常用的创新药可分为生物制剂和小分子靶向药两类，常见的生物制剂主要包 括抗 TNF（肿瘤坏死因子）制剂和抗 IL（白介素）制剂两类，而小分子靶向药以 JAK1 抑 制剂为代表。

目前的自免药物市场整体可分为三大类：①风湿自免领域，主要包括类风湿关节炎、 强直性脊柱炎等，阿达木单抗等生物制剂上市多年、疗效已被广泛认可，为目前自免领域 最庞大的市场；②皮肤自免领域，主要包括银屑病、特应性皮炎等，随着相关创新药研发 成功并陆续落地，未被满足的临床需求持续被挖掘，近年来市场迎来高速增长，企业投资 和新药研发日趋火热；③胃肠自免领域，主要包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病， 患者病程一般较为严重，疗效良好的生物制剂已逐渐成为一线用药，但临床仍存在较高未 满足需求。

生物制剂领域，TNF 疗法与 IL 疗法各有所长。从治疗格局来看，以阿达木单抗、英 夫利西单抗为代表的 TNF 抑制剂主要聚焦于风湿自免市场、已成为炎症性肠病的主流生物 制剂，同时拓展银屑病等皮肤自免市场。IL 抑制剂则根据不同的靶点聚焦在各个细分治疗 领域，如 IL-17 单抗（司库奇尤单抗）和 IL-12/23 单抗（乌司奴单抗）被广泛用于治疗银 屑病，IL-4α 单抗（度普利尤单抗）凭借在特应性皮炎领域的突破迎来高速放量。 小分子领域，JAK1 抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱作用，在疾病领域的 覆盖更为全面。在细胞通路上，无论 TNF 抑或 IL，均需通过 JAK-STAT 通路进行信号传 导，进而启动下游的基因激活和蛋白表达，此外，IFN（干扰素）和 TGF（转化生长因子） 等其他上游通路也与下游 JAK 密切相关，因此，JAK1 抑制剂天然具有广谱优势。目前， JAK1 抑制剂已被证实可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免各个领域全面发挥作用；此外， JAK1 也在传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症上取得重大突破；在非自免领域，JAK1 抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛。

我们选取类风湿关节炎为例，分析 JAK1 抑制剂在国内风湿自免市场中的现状及前景。 类风湿性关节炎为自免领域最主要的细分市场之一，临床用药需求巨大。类风湿关节 炎（RA）的发病机制目前尚不明确，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，发展至后期导致关 节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等。据 2020 年国家皮肤与 免疫疾病临床医学研究中心发布的《类风湿关节炎发展报告》，我国现有约 500 万 RA 患 者，RA 病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对 RA 的预后十分关键。在巨大的患者 基数和较高的治疗需求驱动下，类风湿性关节炎已成为全球及我国自免领域最主要的细分 市场之一，据弗若斯特沙利文测算（转引自先声药业招股书），2019 年相关市场规模约 130 亿元，至 2024 年有望达 300 亿元以上。 改变病情抗风湿药（DMARDs）为治疗 RA 的主要药物，根据中华医学会风湿分会发 布的《类风湿关节炎诊疗规范》，可将 DMARDs 分为四类：①传统合成 DMARDs，包括 甲氨蝶呤、来氟米特等；②靶向合成 DMARDs，以 JAK1 抑制剂为主，如托法替布；③生 物原研 DMARDs，以 TNF 单抗为主，如阿达木单抗；④生物类似药 DMARDs，即生物 原研 DMARDs 的生物类似药。

目前传统合成 DMARDs 仍为治疗金标准，TNF 抑制剂及 JAK1 抑制剂发挥后线补充 作用。根据中华医学会风湿分会发布的《中国类风湿关节炎诊疗指南》，RA 患者一经确诊， 应尽早开始采用传统合成 DMARDs 治疗，首选甲氨蝶呤单药。当单一传统合成 DMARDs 治疗未达标时，常引入生物类 DMARDs（TNF 抑制剂）或靶向合成 DMARDs（JAK1 抑 制剂）联合治疗。

阿达木单抗全球布局领先，为 RA 二线治疗的主流药物。阿达木单抗于 2002 年在美 国获批上市，为目前市场最常见的 TNF-α 抑制剂。据艾伯维财报，2012 年以来阿达木单 抗销售额持续位居全球第一，2021 年一度突破 200 亿美元，RA 为其最主要的适应症；在 国内市场，阿达木单抗于 2019 年进入医保，目前已有 6 款生物类似药随之获批上市，市 场处于高速扩容阶段。阿达木单抗的主流治疗地位源自于其优异的临床疗效，超过 3000 人参加的多项大型研究结果陆续表明，阿达木单抗+甲氨蝶呤疗效优异，极大缓解包括甲 氨蝶呤疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎，且安全性、耐受性良好。

此前，鉴于阿达木单抗优异的疗效和安全性，第一代 JAK1 抑制剂更多用于 TNF 疗 法的后线补充。第一代 JAK1 抑制剂中的托法替布、巴瑞替尼已在国内获批上市，用于治 疗甲氨蝶呤等传统 DMARDs 疗效不佳或无法耐受的中度至重度活动性 RA 患者。由于作 用机制上的限制，JAK1 抑制剂无法与阿达木单抗等生物类 DMARDs 联用，而是一般与甲 氨蝶呤等传统合成 DMARDs 联用。因此，考虑到 JAK1 抑制剂的毒副作用隐患、以及 TNF 制剂优异的疗效和安全性，国内外临床上更多将托法替布、巴瑞替尼等 JAK1 抑制剂作为 阿达木单抗等 TNF 制剂的后线补充，在患者针对 TNF 制剂耐药或响应不佳的情况下换用 JAK1 抑制剂。托法替布的临床试验结果也表明，其针对 TNF 阻断剂反应不足者具有较佳 的疗效。

第二代 JAK1 抑制剂乌帕替尼新晋获批，适应症为 TNF 后线治疗。艾伯维的乌帕替 尼为新一代治疗 RA 的 JAK1 抑制剂。在国内，乌帕替尼于 2022 年 3 月获批 RA 适应症， 用于治疗对一种或多种 TNF 抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性 RA 成人患者， 适应症相比第一代的泛 JAK 抑制剂更为确切。 乌帕替尼开展多项头对头临床，在各方面展现优效性潜力。艾伯维围绕乌帕替尼开展 的一系列针对 RA 适应症的 SELECT-RA 临床试验，覆盖一线初治、甲氨蝶呤疗效不佳、 生物制剂疗效不佳等多类患者，对照组各异，均取得优效性结果，有力证明了乌帕替尼在 治疗 RA 的疗效方面优于甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴西普等临床现有主流疗法，且安全 性及耐受性良好，具有巨大的临床应用潜力。

头对头战胜阿达木单抗展现巨大潜力，第二代 JAK1 抑制剂临床地位有望突破。在 SELECT-RA 系列临床试验中，我们认为 SELECT-COMPARE 研究尤其关键。在该临床中， 乌帕替尼成为目前唯一在所有时间点的四大 RA 指标缓解率均显著高于阿达木单抗的创新 药物，兼具起效快、疗效好的优势，且长期随访下的整体安全性与阿达木单抗相当，未发 现 FDA 担心的 JAK 相关严重毒性问题。目前，受限于第一代泛 JAK 抑制剂带来的黑框警 告与毒性担忧，乌帕替尼在临床仅获批用于 TNF 后线治疗，随着其疗效及安全性在临床持 续获得验证，第二代 JAK1 抑制剂在 RA 领域的临床地位有望获得持续提升。

本土 JAK1 抑制剂已进展至 III 期临床，恒瑞艾玛昔替尼进展领先。本土 JAK1 抑制剂 研发进展顺利，其中恒瑞医药的 JAK1 高选择性抑制剂艾玛昔替尼于 2020 年开展 III 期研 究，目前进展处于领先地位；此外，凌科药业/先声药业、福祈制药、科伦药业等企业的产 品已开展 II 期临床研究。 艾玛昔替尼 II 期数据优异。恒瑞医药于 2020 年在美国风湿病学会（ACR）年会上公 布了艾玛昔替尼治疗 RA 的 II 期随机、双盲临床数据，该研究结果表明艾玛昔替尼兼具良 好的有效性和安全性，尤其 2mg、4mg、8mg 剂量组的疾病症状均较安慰剂组取得显著改 善、达到统计学意义；艾玛昔替尼治疗 RA 安全性良好，大部分不良反应轻微可控，严重不良反应发生率基本与安慰剂组类似。整体上，艾玛昔替尼展现出第二代高选择性 JAK1 抑制剂的优异疗效。

我们选取特应性皮炎为例，分析 JAK1 抑制剂在国内皮肤自免市场中的现状及前景。 特应性皮炎患者人群巨大，为目前自免领域增速最快的新兴蓝海领域之一。特应性皮 炎（AD）是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。 据统计，多达 20%的儿童和 1%-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计（转 引自康诺亚招股说明书），2020 年中国约有 6570 万 AD 患者，其中约 50%为儿童及青少 年患者，预计到 2030 年 AD 患者将增加到 8170 万，且其中 30%为中重度患者。市场方 面，2020 年中国的特应性皮炎市场约为 6 亿美元，规模仍相对较小。近年来，度普利尤 单抗、乌帕替尼等创新药已在中国陆续获批上市，弗若斯特沙利文（转引自康诺亚招股说 明书）预计未来中国市场规模将快速增长，有望于 2024 年达到约 15 亿美元、在 2030 年 达到约 43 亿美元，潜力巨大。

传统药物作用有限，创新药颠覆传统治疗格局。在 2020 年之前，针对中重度 AD 的 治疗尚无有效的靶向治疗药物。AD 发病机理复杂，涉及多个通路，传统治疗通常以皮肤 保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物，严重时采用免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶段的患者。其中， 长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选 择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。由 于 AD 患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时 寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自靶向 IL-4α 的度普利尤单抗上市以来，生物制剂 为 AD 的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借优异疗效和广阔市场迅速成为当前 的热门药物。

度普利尤单抗疗效优异，已成为新兴标准疗法。相比传统治疗的“三管齐下”疗法， 度普利尤单抗带来颠覆性的疗效改善，极大提升了患者的治疗响应比例，有效遏制患者的 湿疹、瘙痒等典型症状。度普利尤单抗上市后快速成为 AD 领域的标准疗法并纳入医保目 录，成为国内乃至全球的热门药物。

第二代 JAK1 抑制剂获批上市，有效补充度普利尤单抗的未满足临床需求。度普利尤 单抗已成为 AD 领域的明星药物，但其并非完美，据度普利尤单抗药品说明书及赛诺菲相 应临床试验数据，其诸多方面有待后续创新药改进：①起效时间慢：3-7 天血药浓度达峰， 16 周达稳态浓度；②注射给药，可能影响患者依从性；③疗效有限：度普利尤单抗引入后， 疾病控制不充分比例仍高达 42%；④不良反应：较高的结膜炎发生率（9.8%）和面部红 斑发生率（4%-43.8%）。第二代 JAK1 抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼均已在国内外获批上 市用于 AD 治疗，有效弥补现有的治疗起效慢、患者依从性差、疗效有限、疾病控制不充 分比例高等未被满足临床需求。 乌帕替尼和阿布昔替尼均头对头优于度普利尤单抗，临床潜力巨大。头对头临床试验 表明，乌帕替尼和阿布昔替尼相比度普利尤单抗具有明显优效性，具有速效、强效、长效 的特点，对患者头颈部、躯干、上下肢的皮损清除疗效均优于度普利尤单抗，可有效缓解 患者裸露部位皮损，且起效显著快于度普利尤单抗；在血药浓度达峰速度方面，阿布昔替 尼为 1 小时，而度普利尤单抗则需要 3-7 天；瘙痒和皮损缓解方面，乌帕替尼和阿布昔替尼的应答率均显著高于度普利尤单抗；此外，对度普利尤单抗应答不佳的患者，阿布昔替 尼展现出显著的皮损和瘙痒改善效果。

第二代 JAK1 抑制剂在治疗 AD 的临床试验中安全性良好，未发现严重毒性隐患。安 全性方面，乌帕替尼重要/三级及以上不良反应均十分少见，阿布昔替尼严重和重度不良事 件发生率与安慰剂组相似。度普利尤单抗常见的结膜炎副反应发生率方面，乌帕替尼 vs 度普利尤单抗的试验结果为 1.4% vs 8.5%，而阿布昔替尼 vs 度普利尤单抗的试验结果为 0.8%-1.3% vs 6.2%；乌帕替尼和阿布昔替尼均未导致度普利尤单抗用药常见的面部红斑 反应。

第二代 JAK1 抑制剂疗效与安全性良好，临床地位有望获得突破。乌帕替尼和阿布昔 替尼均展示巨大的临床潜力：有效性方面，二者均在头对头试验中展示出优于度普利尤单 抗的效果，具备起效快、深度缓解、疗效持久多重优势；安全性方面，二者因第一代泛 JAK 抑制剂带来的黑框警告，毒性问题受到市场担忧，但临床试验中未发现二者存在严重的安 全性隐患，JAK1 的高选择性抑制有望带来安全性优势。未来随着临床证据的进一步充足、 以及市场教育的逐渐普及，第二代 JAK1 抑制剂的临床地位有望持续提高。 国内 JAK1 抑制剂进展较快，恒瑞艾玛昔替尼率先完成 III 期。本土 JAK1 抑制剂研发 进展较快，恒瑞医药的艾玛昔替尼已完成 III 期临床，有望率先申报上市；此外，泽璟制药 的杰克替尼处于 III 期临床阶段，凌科药业/先声药业、长森药业等企业的产品处于 II 期临 床阶段。

艾玛昔替尼 III 期数据新鲜出炉，兼具疗效与安全性。据恒瑞医药及其子公司瑞石生物 公司公告，2023 年 3 月，瑞石生物作为研究开展机构于美国皮肤病学会（AAD）年会的 Late-Breaking 分会场汇报艾玛昔替尼 III 期临床结果，该分会场是 AAD 年会用于报道具有 突破性意义的临床研究，也是大会最受关注的环节。该研究结果表明，艾玛昔替尼 8mg 或 4mg 组均达到预设临床终点，能够显著改善中重度 AD 患者的临床症状，且两种剂量均 具有良好的安全性，不良事件的总体发生率与安慰剂组相当，严重不良事件和导致停用研 究药物的不良事件的发生率均未增加。艾玛昔替尼兼具疗效与安全性，有望快速成为 AD 领域内 JAK1 抑制剂的新主力军。