胶原蛋白分类、结构、制备方法及产业链梳理

胶原蛋白三螺旋结构特殊构象，生物学领域备受青睐。

1. 人体含量最多的蛋白质，维护生理功能

胶原蛋白在人体中分布广泛，功能多样。胶原（collagen），又称胶原质，为细胞外基质 （ECM）中的主要组成成分，也是哺乳动物体内含量最多的一类蛋白质，约占蛋白质总量 的 25%~30%，人体体重的 6%，广泛分布于低等脊椎动物的体表面以及哺乳动物机体的 一切组织中，其主要存在于哺乳动物皮肤、肌肉、骨骼、韧带、牙齿、内脏与眼睛等处， 起到支撑器官与保护机体的作用，在细胞增生、成熟、分裂与信息传递中具有重要作用。 胶原蛋白按发现页序分为 I 型胶原、II 型胶原、III 型胶原等，按能否成纤维可分为成纤 维胶原和非成纤维胶原两大类，至今约有 28 型不同的胶原蛋白被发现。其中人体内含量 比较高的 I 型、Ⅱ型、Ⅲ型胶原，占总胶原含量的 80%~90%，均为成纤维胶原。I 型胶 原蛋白呈致密条束状，主要存在于皮肤、骨和肌腱中，具有支撑和修复作用；Ⅱ型胶原蛋 白是软骨和玻璃体中的主要成分，作用于关节腔润滑；III 型胶原蛋白呈疏网状散布于 I 型胶原蛋白周围，作用于支撑缔结组织和保持皮肤弹性，在新生儿皮肤中含量较高；Ⅳ型 胶原蛋白是构成基底膜的重要成分，有滤过、屏障和渗透等作用；V 型胶原蛋白主要分布 于皮肤和血管壁中，常见于Ⅰ型胶原蛋白组成的纤维为其形成支架。

胶原蛋白是皮肤主要支撑结构，随人体衰老不断流失。人体皮肤真皮层 75%由胶原蛋白 构成，纤维状的胶原蛋白和弹性纤维形成网状结构，能够通过水合作用保持角质层水分及 纤维结构的完整性，进而对于皮肤起到支撑作用。人体衰老也是真皮层胶原蛋白流失的过 程：支撑皮肤的胶原肽键和弹力网断裂，螺旋网状结构被破坏，真皮层出现萎缩，呈现皮 肤下垂和面部衰老特征。婴儿皮肤中Ⅲ型胶原蛋白占胶原蛋白比例 50%~60%,成年人中仅 占比 20%~30%左右。

2. 三螺旋结构决定功能多样性，生物学特性优良

三螺旋结构独特稳定，具备高机械强度。胶原蛋白在结构上由 3 条自身按左螺旋排列的α 肽链相互缠绕形成三股螺旋的右手超螺旋构象，能够形成超分子聚集体。肽链中含有大量甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸，其形成的胶原单体是长圆柱状蛋白质，长度约为 280nm， 直径为 1.4~1.5nm，胶原单体蛋白大分子又可彼此并排形成纤维互相交联的结构，在形成 胶原微纤维的基础上通过聚集成束进一步形成胶原纤维，交织成弹性网状结构支撑皮肤组 织。 胶原蛋白稳定的三螺旋结构是其理化特性和生物学活性的基础，在功能上具备高拉伸强度、 低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性以及作为人工器官骨架或创伤敷料时促进细胞生长、 促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性，在敷料、人工器官、再生医学、 组织工程、皮肤护理等诸多领域被广泛应用。

3.动物源提取和基因重组技术制备，新兴技术构建技术壁垒

制备方法对比，攻克技术难点重组胶原蛋白潜力突出。胶原蛋白可分为重组胶原蛋白和动 物源性胶原蛋白，产业化动物性胶原蛋白的提取方法主要使用酸法和酶法是从动物组织中 提取，代表企业有创尔生物、昊海生科、贝迪生物、博泰医药、益尔康和崇山生物等；重 组胶原蛋白采取基因工程技术，合成重组人源胶原或胶原类似物，锦波生物、巨子生物均 采用此项技术。 以往动物源性胶原蛋白由于其生产成本较低且生产过程更简单而常常被应用于美丽与健 康产品，其传统制备方法是利用酸、碱水解法从动物结缔组织中提取胶原蛋白，提取过程 中面临生物活性降低和提取产品成分复杂的问题，技术难点在于免疫原控制。为了能更好 发挥胶原蛋白的生物学性能，避免动物来源病毒的高风险，学者研究利用基因工程技术，选用各种宿主细胞如酵母、菌种、转基因作物等生产重组人源胶原蛋白，重组胶原蛋白具 有包括生物活性及生物兼容性更高、免疫原性更低、漏检病原体隐患风险更低、水溶性更 佳、无细胞毒性以及可进一步加工优化等固有优势。此外，重组胶原蛋白的变性温度在 72℃以上高于动物源性胶原蛋白的变性温度 40℃，故而更容易运输和储存。

透明质酸技术驱动产量提升，重组胶原蛋白表达体系多样。透明质酸微生物发酵法已发展 比较成熟，目前华熙生物“酶切法”可自由控制分子大小并提升产量至 12-14g/L，显著高 于行业平均水平。重组胶原蛋白制备相对复杂，需将基因序列导入选定宿主细胞进行表达， 并在此基础上进行修饰与分离纯化。不同宿主细胞的选择直接决定胶原蛋白的种类和功效， 在现有的五种表达体系中，毕赤酵母和大肠杆菌是工业化生产的首选方式，均具备低成本、 高效率的优势。目前大肠杆菌表达体系应用最为广泛，巨子生物范代娣教授团队制备产量 最高可达 14g/L。受制于技术难度与胶原蛋白大分子结构复杂性，能实现大规模、低成本 生产的企业数量还比较少。

监管要求严格规范，重组胶原各类别定义明晰。根据国家药监局《重组胶原蛋白生物材料 命名指导原则》，重组胶原蛋白分重组人胶原蛋白（和人基因序列相同、结构相同）、重组 人源化胶原蛋白（序列相同、结构不同）和重组类胶原蛋白（选取某些序列加工组装）三 类。重组人胶原蛋白是由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长氨基 酸序列，且有三螺旋结构。通过基因合成确定并获得目标基因，再将其作为合成所需蛋白 质的序列。重组人源化胶原蛋白是由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码 的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合，主要厂商有锦波生物 和聚源生物等。重组类胶原蛋白由人体胶原蛋白功能区域的 mRNA 逆转录为 cDNA，经 重组修饰后形成的特定基因编码的氨基酸序列或片段组合，其基因编码序列或氨基酸序列 与人胶原蛋白的基因编码序列或氨基酸序列同源性低，主要生产厂商代表是巨子生物。 发展难题集中于规模量产和稳定结构，护肤领域应用前景广阔。重组胶原蛋白免疫原性较 低能够很好地控制疾病传播风险，具有较好的可加工性，产能扩张不受原料限制，当前面 临的问题主要在于在于稳定的三螺旋结构较难获得和产量大规模推进的技术难点，中长期 应用趋势是皮肤护理和肌肤焕活应用领域。

4.产业链布局成熟，纵向一体化整合趋势明显

胶原蛋白产业价值链原料供应、生产加工和终端应用呈现高毛利率特征。产业链上游主要 是从事胶原原料相关的畜牧业、渔业和微生物发酵业务，受市场价格的周期性变化和产品 种类差异等因素影响，生产环节毛利率波动较大，约为 20%~80%，供应原料主要为牛跟 腱、猪蹄猪皮、鸡翅鸡皮、鱼皮和微生物等。产业链中游进行动物源提取天然胶原和基因 重组技术制备重组胶原蛋白，技术壁垒较高，其中变性胶原由于提取技术含量不高毛利率 相对较低为 15%~30%左右，活性胶原和重组胶原毛利率相对较高，约为 80%左右，则呈 现出高毛利率的特征。从技术方面看，动物源提取方式由于低成本和高生物活性较为势优， 但是具有高免疫原性和低产出效率劣势；随着基因工程技术进步，未来运用重组技术制备 胶原蛋白将成为主流。下游产业链为胶原蛋白终端产品应用，主要涉及医疗健康、皮肤护 理及食品三大领域。全球和我国产品应用分布大致相同，医疗健康领域独占鳌头，占比接 近一半，食品领域占比三成，皮肤护理占比 13%左右，其中医疗健康应用场景包括血浆扩 容、创面敷料、止血材料、药物载体和注射填充材料等，主要厂商锦波生物和双美生物， 毛利率水平可达 80%~85%；皮肤护理领域应用于护肤原液、乳霜以及面膜敷料等，头部 厂商巨子生物、创尔生物和敷尔佳毛利率可达 80%~85%；食品领域主要应用在食品添加、 功能保健品和人造胶原肠衣等，毛利率为 60%左右。

集研产销于一体，产业链集成度高。重组与提取技术在胶原蛋白产业链中占据关键地位， 中游厂商如巨子生物、创尔生物和锦波生物等凭借其技术与原料优势也同时覆盖下游胶原 蛋白产品生产和销售，以协同发展构建竞争优势，形成产业链中下游一体化的发展格局。