百利天恒药物研发项目进展如何？

除开发进展较快的BL-B01D1和SI-B001外，公司还有多项研发药物进入临 床1期研究阶段，包括SI-B003、GNC-038、GNC-039、GNC-035、SI-F019、BLM02D1。

1.SI-B003：同时靶向PD-1与CTLA-4双特异性抗体候选药物

SI-B003为可同时靶向PD-1与CTLA-4的双特异性抗体。肿瘤微环境中的T细胞 高表达PD-1和CTLA-4，发挥免疫抑制功能。当T细胞与APC结合时，CTLA-4通过 反式内吞抗原递呈细胞（APC细胞）的抗原递呈分子CD80/CD86，抑制APC细胞 功能。T细胞表明的PD-1通过与APC细胞或肿瘤细胞表面的PD-L1/2结合，致使T细 胞处于失能的状态。

在肿瘤中，PD-1的阻断会导致部分患者T细胞上CTLA-4的代 偿性上调，反之，CTLA-4的阻断也会上调PD-1表达。同时靶向PD-1和CTLA-4， 有望获得功能更强的抗肿瘤T细胞。 作用机制上，SI-B003通过阻断PD-1和CTLA4与其配体的结合，更好地恢复T 细胞效应性功能，增强其抗肿瘤能力。此外，SI-B003还能增强SEB超抗原刺激的 免疫应答反应，其促进效果优于PD-1单抗单用、CTLA-4单抗单用、PD-1单抗和 CTLA-4单抗联合使用情况。在安全性方面，SI-B003通过合理设计，在分子设计层面降低了潜在的抗体依 赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用，在激活T细胞的同时，有效降低毒副 作用。

2.四特异性抗体候选药物GNC-038、GNC-039、GNC-035

GNC-038、GNC-039和GNC-035均为四特异性抗体，四特异性GNC分子具有 三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3 结构域、4-1BB 结构域、PDL1结构域）和一种不同的肿瘤相关抗原（TAA）结构域。 肿瘤抗原的不同，决定了四特异性抗体分子的适应症存在差异。GNC-038的肿 瘤抗原为CD19，未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿 瘤的治疗。GNC-039的肿瘤抗原为EGFRvIII结构域，未来拟用于高级别脑胶质瘤 的治疗。GNC-035的肿瘤抗原为ROR1结构域，未来拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴 瘤等复发/难治性肿瘤的治疗。

3.单抗ADC药物BL-M02D1

BL-M02D1是具有抗肿瘤活性的、靶向Trop2的抗体偶联药物。BL-M02D1与肿 瘤细胞表明的Trop2结合后，通过内吞作用进入细胞，在胞内水解酶作用下，BLM02D1释放小分子毒素Ed-04（拓扑异构酶抑制剂），阻止肿瘤细胞的DNA复制和 RNA合成，促进肿瘤细胞死亡。组成BL-M02D1抗体偶联药物的结构大分子抗体、小 分子Ed-04以及接头分子Payload均是公司自主研发或合成的分子结构。 临床前研究表明，在不同肿瘤模型中，人表皮癌细胞A431混合人结肠癌细胞 SW620小鼠模型和人胰腺癌细胞BxPC3小鼠肿瘤抑制试验结果均表明BL-M02D1均 优于第一三共的同靶点 Trop2-ADC药物DS-1062。

4.双价ACE2-Fc（n2）融合蛋白SI-F019

ACE2为新冠病毒SARS-CoV-2感染人体细胞最重要的受体。SI-F019具有 ACE2 结构域，可以代替人ACE2蛋白与新冠病毒在细胞外结合，从而阻断新冠病 毒感染人体细胞，实现对病毒的中和作用。SI-F019采用双价ACE2的设计，能够以 较高的亲和力中和多种以人 ACE2 蛋白为受体的病毒，防止病毒突变逃逸。 体外试验显示：（a）SI-F019能以较高活性中和多种以人 ACE2 蛋白为受体 的病毒，并对突变的病毒株有潜在的活性，可有效防止病毒因突变而导致的逃逸作用；（b）不会引起抗体依赖增强作用（ADE）。