凯因科技产品研发进度如何？

公司成功研发上市首个国产丙肝高治愈率泛基因型全口服系列药物。

1.丙型肝炎发病较隐匿，病程缓慢，危害不容小觑

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）是单股正链的 RNA 病毒。核糖体将 HCV 基因组翻译成1个聚蛋白前体。前体聚蛋白被宿主和病毒的蛋白酶共同切割成为若干个具有独立功能的 HCV 蛋白，包括 3 种结构蛋白及 NS3、NS4A、NS5A、NS5B 等 7 种 非结构蛋白。丙型肝炎是由 HCV 感染引起的传染病，呈全球流行趋势，具有高隐匿、低认知、 低诊疗率之特点，它的发病机理仍未十分清楚。当 HCV 在肝细胞内复制引起肝细胞结 构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死。但多数学者认为细胞 免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以 CD3+T 细胞为主，细胞毒 T 细胞特异攻击 HCV 感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。

据我国《丙型肝炎防治指南》和欧洲《丙型肝炎指南》数据显示，丙肝病毒感染 后的慢性化率为 55%～85%；感染 20 年后，肝硬化发生率为 5%～15%；一旦形成肝硬 化，10 年生存率约为 80%，如进入失代偿期，10 年生存率仅为 25%。同时，目前丙肝 病毒尚无疫苗可预防，危害性不容小觑。

2.我国丙肝患者基数大，新发患者没有显著减少

根据中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会发布的《丙型肝炎防治指 南》（2022 年版）的数据显示，丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均 对 HCV 易感。据世界卫生组织估计，2015 年全球有慢性 HCV 感染者 7100 万人，39.9 万人死于 HCV 感染引起的肝硬化或肝癌。2019 年全球有慢性 HCV 感染者 5800 万人， 29 万人死于 HCV 感染引起的肝硬化或肝癌，2019 年全球新发感染者约 150 万人。

2006 年，我国结合全国乙型病毒性肝炎血清流行病学调查，结果显示 1～59 岁人 群抗—HCV 阳性率为 0.43%，在全球范围内属低流行地区，由此推算，我国一般人群 HCV 感染者约 560 万，如加上高危人群和高发地区的 HCV 感染者，估计约 1000 万例。 根据 Polaris Observatory HCV Collaborators 发表的数据，2020 年我国估计 HCV 感染者 948.7 万人。根据中国卫生健康统计年鉴，2017-2019 年我国丙肝新发人数从 21 万人逐步增长至 22万人，2020年出现大幅下降到 19万人，在 2021年又迅速回升至 20 万人。

我国丙肝基因型主要包括 1 型（1a/1b）、2 型（2a/2b/2c）、3 型（3a/3b）和 6 型 （6a/6b/6c）。HCV 基因 1b 和 2a 型在我国较为常见，其中以 1b 型为主，约占 56.8%； 其次为 2 型和 3 型，基因 4 型和 5 型非常少见。全国不同地区存在一定分布差异性。 如：在西部和南部地区，基因 1 型比例低于全国平均比例，西部地区基因 2 型和 3 型比 例高于全国平均比例，南部和西部地区基因 3 型和 6 型比例高于全国平均比例。

3.以NS5A抑制剂为骨干的直接抗病毒药物可实现丙肝治愈

治疗丙型肝炎病毒（HCV）的目标是清除病毒，实现治愈，减轻或消除与 HCV 相 关的肝损伤和肝外症状，逆转肝纤维化，阻止或延缓发展为肝硬化、失代偿期肝硬化、 肝衰竭或肝细胞癌（HCC），提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，并预防 HCV 传播。使用直接抗病毒药物（Direct-Acting Antivirals，DAA）进行治疗是一种革 命性的方法，它直接作用于丙肝病毒复制过程中的非结构蛋白，抑制病毒复制以防止 进一步病毒感染的小分子蛋白酶抑制剂，它可以将慢性丙肝患者的治愈率提高到 90％， 甚至 95％以上，将治疗周期缩短到 12 周～24 周。DAA 药物对 HCV 病毒实施精准打 击，使得丙肝成为可以治愈的病毒性疾病。

由丙型肝炎基因组编码的多聚蛋白有十种，其中三种为结构蛋白，七种为非结构 蛋白，在非结构蛋白中，NS3／4A、NS5A 及 NS5B 为仅有的三个经过验证的靶点。单 一靶点药物都要考虑跨基因型的有效浓度差异问题，同时也需要面对相关突变对疗效 的影响。因此，最理想的解决方案是选择多靶点药物联合，来兼顾跨基因型疗效和筑 高耐药壁垒。目前所有多靶点组合 DAA 方案中，都含有 NS5A 抑制剂作为骨干，与之 搭配的有一个 NS3／4A 蛋白酶抑制剂、一个 NS5B 聚合酶抑制剂或者这两种靶点药物 均有。 持续病毒学应答 (Sustained virological response，SVR) 被认为是治疗结束之后 12 周 或者 24 周 HCV RNA 未检出，相当于 HCV 被治愈。而大部分临床治疗终点指标为 SVR12 即治疗结束后 12 周采用敏感检测方法（检测下限< 15 IU/ml）检测血清或血浆 HCV RNA 未检出。

4.丙肝治疗迈入泛基因型新时代，凯力唯医保范围扩大助力其快速放量

2017 年以来，随着丙肝 DAAs 的口服治疗方案陆续在我国上市，目前主流丙肝治 疗方法已经转变为 DAAs 口服方案。DAAs 药物分为基因特异型和泛基因型，泛基因型 方案具有无需基因检测、无需联用其他药品、疗程普遍较短等优点。目前慢性 HCV 感 染者的抗病毒治疗已经进入 DAAs 的泛基因型时代。根据《丙型肝炎防治指南（2022 年版）》推荐，对于慢性 HCV 患者应优先考虑无干扰素的泛基因型方案，这是基于它 在已知主要基因型和主要基因亚型的 HCV 感染者中都能达到 90%以上的持续病毒学应 答（SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少，除了失代偿期肝硬化、DAAs 治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林（RBV） 治疗。

因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适 合于在基层对慢性 HCV 感染者实施治疗和管理。 在我国上市的针对丙肝的泛基因型药物包括：吉利德的索磷布韦/维帕他韦（丙通 沙）和伏西瑞韦/索磷布韦/维帕他韦（沃士韦），艾伯维的格卡瑞韦/哌仑他韦（艾诺 全），凯因的可洛派韦（凯力唯）和圣和药业的奥磷布韦（圣诺迪）。但是进入医保的 只有吉利德和凯因的产品。价格上总治疗费用凯因的也比吉利德的两个产品具备优势。 因此，即便面对强大的 MNC 吉利德，可洛派韦仍然有望瓜分一部分丙肝市场。泛基因 型方案中的药物化合物专利预计都在 2030 年以后到期，因此仿制药对丙肝市场的影响 较小。

有效性：泛基因型方案整体疗效相近，凯因丙肝产品针对基因 3 型患者疗效好于 丙通沙。可洛派韦的Ⅲ期临床试验共纳入 371 名慢性丙型肝炎受试者。基因 1 型、2 型、 3 型和 6 型的丙肝患者每天口服 1 次可洛派韦（60mg）和索磷布韦（400mg），连续用 药 12 周。总体受试者的 SVR12 为 97%。其中，基因 1 型受试者 SVR12 为 99%，基因 2 型受试者 SVR12 为 96%，基因 3 型受试者 SVR12 为 90%，基因 6 型受试者 SVR12 为 98%，合并进展性肝纤维化或代偿性肝硬化者 SVR12 为 97%；干扰素经治者 SVR12 为 100%。与另外三款国内已上市泛基因型丙肝药物组合（索磷布韦/维帕他韦、伏西瑞韦 /索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦）相比，凯因科技自主研发的丙肝系列药物 在多种基因型丙肝患者中表现出了同样良好的病毒学应答率。尤其是针对基因 3 型患者，可洛派韦相比吉利德的索磷布韦/维帕他韦疗效更显著。

安全性：在保持高应答率的同时，凯因的所有不良反应均轻度或中度，没有≥3 级 试验相关不良反应。主要试验相关的不良反应为疲劳（3%）、头痛（2%）和晕眩 （2%），无患者因为不良事件或不良反应退出试验，体现出了优异的安全性。相比竞 品，安全性相当。目前，赛拉瑞韦已于 2021 年 9 月被 CDE 受理上市申请，至今没有批准上市。伏拉 瑞韦已于 2020 年 8 月完成临床 III 期试验，至今没有申报上市。其它公司的产品大多数 处于临床Ⅰ/II 期阶段。因此，在可预见的未来，我们预计丙肝药物市场的竞争格局不 会出现显著变化，目前上市的药物将继续占据主导地位。

销售方面，根据开思数据库，目前丙肝DAA药物市场几乎被吉利德的索磷布韦/维 帕他韦、默沙东的艾尔巴韦/格拉瑞韦和凯因的可洛派韦这三款药物垄断，其中索磷布 韦/维帕他韦 2022 年市占率接近 75.5%，可洛派韦市占率接近 12.2%。而从泛基因型药 物销售数据来看，2021 年前市场都属于丙通沙一枝独秀，这一情况预计在可洛派韦放 量销售后有所变化。未来抗 HCV 药物市场进口替代空间巨大，可洛派韦有望成为国内 丙肝治愈首选方案。

在 2022 年底，上一轮医保协议到期之后，公司通过新一轮医保谈判，进一步扩大 可洛派韦的医保适应症范围，从非 1b 型扩大到了泛基因型。此外，考虑到可洛派韦需 要和索磷布韦联合使用，公司开发了索磷布韦仿制药，并成功获批上市，目前索磷布 韦采用赠药形式，患者无需承担额外费用。而且基于可洛派韦良好的的临床和随访数 据，它已获得《丙型肝炎防治指南（2022 年版）》推荐，预计未来会进一步提升市场渗 透率。

5.重磅政策助力，全力推行消除丙肝方案

国家多项政策推动丙肝治疗进程。2016 年，世界卫生组织（WHO）提出 2030 年 消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的总体目标。我国于 2014 年出台了《丙型肝炎 筛查及管理》标准，于 2017 年出台了《中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020）》的战 略性文件。于 2021 年 7 月出台了《健康中国 2030 消除丙肝威胁行动白皮书》。除此之 外，中华医学会肝病学与感染病学分会于 2015 年发布了《丙型肝炎防治指南（2015 年 版）》并于 2019 年、2022 年两度更新指南。

2021 年 9 月 15 日，国家卫健委发布了《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案 （2021-2030 年）》，制定了消除丙肝危害的三步行动目标。关键的三个时间节点为 2021 年、2025 年和 2030 年。方案指出，第一步要在 2021 年迅速下沉到县，广泛覆盖。第 二步要在 2025 年全面提升诊断率和治疗率。第三步，要在 2030年达到丙肝 80%治疗率 的目标。消除 HCV 危害是全球关注的问题，目前已经落实到国家政策层面，随着卫健 委《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021-2030 年）》的逐步落实，丙肝药 物市场已经进入了快速放量的最佳阶段。