基因测序仪行业壁垒、测序流程及产业链梳理

基因测序仪具有高制造壁垒。

技术能力：测序过程中 DNA 聚合技术、DNA 提取富集技术等均需要极高的 技术突破，系统层面的光电技术、高分辨率成像、半导体紧密加工等也均需 要多学科的技术积累。 模块协同：完整的测序仪需要光学、机械、流体、电子、软件算法等多模块 协同，每个模块的制造在需要技术能力的同时，还需要整合打磨以实现稳定 快速的高通量测序。 资源整合：测序核心和每个模块均需要有不同来源、不同技术水平的零部件 和原材料，在实现产品高水平的同时压低成本需要极高的行业资源整合能力。 专利网进一步加固护城河。测序行业巨头 Illumina 通过收购 Solexa，构造了完 整的高通量测序专利网；华大智造也已拥有境内外有效专利数量 475 项，逐步构 筑起较高的专利壁垒。在专利独占期内，新入者只能通过独创技术绕过已有专利， 先发企业也会通过诉讼等方式加以限制。

NGS 测序流程可分为以下五个步骤，其中克隆扩增与测序为核心环节，也是 Illumina 等测序仪巨头源头专利集中所在。片段化：提取并将长基因组打碎为小片段，常用手段包括酶切法和超声法。 文库制备：为片段化后的模板分子添加扩增及测序需要的接头短序列，构成 待测文库。 克隆扩增：将文库分子进行扩增，合成大量的克隆模板，为测序步骤提供更 强的信号，主流技术包括桥式扩增、“油包水”扩增及滚环扩增三种。  测序：可分为连接法测序（SBL）和边合成边测序（SBS）两种策略，检测 信号多为荧光信号，Ion Torrent 通过 pH 计检测合成中释放的氢离子来判断 结合的碱基序列。 数据分析：获得大量文库分子序列后，过滤低质量的数据，并将短序列比对 到参考基因组上。

克隆扩增的效率及构建的最终产物质量对测序结果的准确性、通量和速度具有重 要影响。克隆扩增是对测序文库进行单分子扩增的过程，主要目的是增强测序信 号，最终产物加载到测序芯片作为后续高通量测序对象。可分为基于 PCR 的指 数扩增和基于滚环扩增的线性扩增方式。

测序方法决定了测序速度和准确度。根据互补链延伸方式不同可分为连接法 （Sequencing by Ligation，SBL）和边合成边测序（Sequencing by synthesis） 两种，其中连接法采用连接酶和探针，边合成边测序法采用聚合酶和 dNTP。根 据添加的 dNTP 不同，SBS 可进一步分为单个核苷酸添加（single-nucleotide addition，SNA）和可逆末端终止（cyclic reversible termination，CRT）两种方 法。

高进入门槛+封闭式系统，测序上游市场寡头垄断。 封闭式系统：上游仪器试剂生产商的产品通常为封闭系统，即在特定品牌、 型号的仪器上进行基因测序，需使用该品牌型号仪器配套的测序试剂耗材， 不同品牌型号的试剂耗材无法混用。

测序上游行业呈寡头垄断格局，国内一半以上市场被国际大牌掌握。目前全 球具有自主研发并量产临床级高通量基因测序仪能力的企业主要有 Illumina、 Thermo Fisher 及华大智造，Illumina 和 Thermo Fisher 垄断了全球近 90% 市场。根据华大智造招股说明书， Illumina 2019-2021 年占全球市场份额 分别为 74%、78%和 71%，2020-2022 年占中国市场份额分别为 59%、48%、 37%。

基因测序上游享有更高产业链话语权。 上游市场占比更高：根据 BIS Research 披露的数据，2020 年全球人口测序 市场中试剂盒和检测试剂占比达到 52%；新康界资料显示，测序试剂和耗材 的成本占总成本的比例通常在 60%到 80%之间。 上游寡头垄断格局导致中游企业普遍存在大供应商依赖：诺禾致源、贝瑞基 因等中下游企业对 Illumina、Thermo Fisher 较为依赖，采购额占比在 50% 以上。 更高议价能力：2021 年 Illumina 毛利率约 70%，诺禾致源及贝瑞基因毛利 率分别为 43%和 50%。

“内卷”倒逼中游企业向上游发展，降本动力促国产替代：目前国内共有 25 款基 因测序仪获批 NMPA，多集中在二代 NGS，其中大多为测序服务企业向产业链 上游拓展。主要拓展方式包括自研（华大智造等）和 OEM（达 安基因等）。在降本内驱下，测序服务企业有动力选择国产测序仪进行采购或合 作开发，吉因加、泛生子嘉检医学等企业测序仪 OEM 厂家均出现国产身影，截 至 2023 上半年获批的 25 款基因测序仪产品中已有 13 款技术源为华大智造。

专利到期催化，国产测序蓄势待发。 国产优秀品牌加速涌现、替代可期：在政策和资本助力下，目前国内已有华 大智造、真迈生物、齐碳科技、赛纳生物、铭毅智造、赛陆医疗等优秀测序 仪品牌出现，近两年多款具备竞争力的产品相继进入市场，有望替代进口品 牌份额。 NGS 部分重要专利即将到期，为新进入者提供机会，预计未来将有更多国 产新品牌推出：Illumina 测序技术的核心技术在于边合成边测序、成簇以及 修饰核苷酸。其中边合成边测序为 Solexa 两位创始人发明，相关原理及技 术专利预计已过期或处于专利临界点。Pascal Mayer 发明的桥式扩增成簇 技术相关专利已经到期。而根据华大智造招股书，Illumina 的修饰核苷酸核 心专利（ US7541444）将于 2023 年到期。