如何看待非瘟疫苗研发路径可行性？

从新冠疫苗视角，看非瘟疫苗研发路径可行性。

1. 非瘟疫苗研发为国家重点专项揭榜挂帅项目

三种技术路线共同列入国家重点专项项目。非洲猪瘟的疫苗研制方向包括早期大量 尝试的灭活疫苗、弱毒疫苗以及目前的亚单位疫苗、活载体疫苗、基因缺失疫苗等，随着对非洲猪瘟病毒的研究不断深入，疫苗的研制方式持续改进。根据 2021 年农业 农村部公示的国家重点研发计划“动物疫病综合防控关键技术研发与应用”重点专项 2021 年度揭榜挂帅项目拟立项项目公示清单，我国将同时研发 3 种非洲猪瘟疫苗， 分别为非洲猪瘟基因缺失疫苗、亚单位疫苗和活载体疫苗，牵头单位分别为北京畜 牧兽医研究所、兰州兽医研究所和军事兽医研究所，建设周期均为三年。

ASFV 疫苗三种国家重点专项挂帅项目研发路径具体思路：

1、非洲猪瘟基因缺失疫苗：基因缺失疫苗是通过分子生物学技术和基因工程技术去 除部分或全部病毒的毒力基因的同时保留其免疫原性制成的基因工程疫苗。基因缺 失疫苗拥有较强的免疫原性，且有利于疫苗免疫猪的鉴别诊断，目前已有对 MGF、 CD2v、I226R 等毒力基因的研究，但由于缺乏对非洲猪瘟病毒基因组的充分认知， 基因缺失疫苗毒力返强等安全问题还需要进一步研究。因此对于 ASFV 毒力基因组 的全面认知是基因缺失疫苗的研制难点，遴选出合适的基因是成功关键，若存在不 确定性（由于认知有限未能敲除所有毒力基因）则可能存在风险性（毒力返强）。

2、亚单位疫苗：亚单位疫苗指的是利用微生物的某种表面结构成分（抗原）制成不 含有核酸、能诱发机体产生抗体的疫苗。亚单位疫苗的研制方式可有效避免传统减 毒活疫苗毒力反强的问题和其他基因工程疫苗潜在的安全威胁，是安全性最高的特 异性抗原疫苗种类之一。亚单位疫苗制备难点在于筛选出合适的保护性抗原，目前 ASFV 、p54、p72、CD2v 等蛋白已被证实为免疫原，但利用其所制备的亚单位疫苗还未能达到优异的效果，免疫保护效果还有待提高。进一步研究 ASFV 的结 构特征和基因功能，揭示更多未知蛋白的作用机理是筛选合适抗原组合制备亚单位 疫苗的重要条件。

3、活载体疫苗：活载体疫苗指将病原体的保护性抗原克隆到无毒力的病毒或细菌体 内，当载体病毒或细菌感染机体后抗原基因在机体内表达，诱导机体产生体液免疫 和细胞免疫反应。活载体疫苗具有制备效率高、可作多联多价疫苗等优势，同样可 、CD2v 等保护性抗原的基因构建载体疫苗，目前已有以痘病毒、 腺病毒、新城疫病毒等为载体构建 ASFV 疫苗的相关研究，但相关活载体疫苗大量 使用的安全性和免疫效果还需进一步验证，对 ASFV 所编码的蛋白质、以及机体免 疫机制的进一步研究将有助于开发合适的 ASFV 活载体疫苗。

2. 新冠疫苗研发路径

出于技术的成熟性及安全性考虑，我国上市的新冠疫苗先以灭活疫苗为主。从 2020 年 1 月分离出首株病毒毒株后一年左右时间，我国有四款新冠疫苗陆续获批上市， 包括三款灭活疫苗（北京生物、北京科兴和武汉生物所）和一款腺病毒载体疫苗（康 希诺）。2021 年 3 月，智飞生物重组病毒蛋白疫苗获紧急使用授权，经过一年的使 用考察，直到 2022 年 3 月获批正式上市，成为我国首款上市的重组蛋白形式新冠 疫苗。同时今年 9 月，丽珠集团研发的“V-01”重组新冠病毒融合蛋白疫苗获得紧 急使用授权。另外，我国多款 mRNA 疫苗目前处于研发当中，并且多家公司已经入 临床阶段，未来有望增添我国上市的新冠疫苗种类。

国外上市的新冠疫苗主要以 mRNA 疫苗和腺病毒载体疫苗为主。全球首个新冠疫 苗为俄罗斯研制的“卫星-V”腺病毒载体疫苗，注册时间为 2020 年 8 月。随后在 2020 年底，辉瑞/BioNTech 和莫德纳分别研发的 mRNA 疫苗在美国陆续获得紧急使 用批准，牛津-阿斯利康腺病毒载体疫苗在英国获紧急使用授权。2021 年 8 月印度 批准了全球首支 DNA 疫苗“ZyCoV-D”，同月辉瑞/BioNTech 的 mRNA 疫苗成为首 款正式获得 FDA 批准上市的新冠疫苗。Novavax 公司的重组蛋白疫苗于 2022 年 7 月获得 FDA 紧急使用授权，为美国首款获批的重组蛋白疫苗。

3. 安全性与保护率的权衡

保护效力：mRNA 保护效果突出，灭活疫苗保护效果相对偏弱；安全性：灭活疫苗 技术相对更加成熟，安全性更好。

 从效力来说，mRNA 疫苗保护效力最为突出，灭活疫苗效力相对偏弱。目前全 球获批上市或紧急使用的新冠疫苗类型主要为灭活疫苗、腺病毒载体、亚单位 疫苗和 mRNA 疫苗。根据《英国医学期刊（BMJ）》发表的文章 Covid-19: virology, variants, and vaccines，在世界卫生组织获批紧急使用的疫苗品种中，mRNA 疫 苗的综合效力显著强于其它类型的疫苗品种，其中辉瑞/BioNtech 的 mRNA 疫 苗在预防感染、住院、入住 ICU 和死亡方面的效力均超过 90%，遥遥领先于其 他类型的疫苗；腺病毒载体疫苗的保护效力处于适中水平，而灭活疫苗的效力 相对偏弱；诺瓦克斯的亚单位疫苗数据相对较少，其在预防感染方面的效力表 现亮眼，保护效力达到 89.3%，与 mRNA 疫苗旗鼓相当。从我国的首款上市的 重组蛋白新冠疫苗Ⅲ期临床数据来看，6 个月长期有效性分析中预防不同严重 程度新冠肺炎的保护效力为75.7%，预防重症及以上和死亡的效力分别达87.6% 和 86.5%，整体表现较好。

从安全性上来看，灭活疫苗/亚单位疫苗安全性更好，腺病毒载体疫苗和 mRNA 疫苗免疫反应程度相对较高。灭活疫苗生产技术较为成熟，制备原理上安全性 较高，免疫反应程度相对更低，因此适宜作为率先上市大范围接种的疫苗品种； 与之相较的腺病毒载体疫苗和 mRNA 疫苗在安全性问题上屡有报道，其中牛津 -阿斯利康腺病毒载体疫苗更是因为安全性问题遭到多国禁用。根据今年 3 月新 加坡卫生部公布的统计数据，mRNA 接种者中疑似不良反应人数的比率为 0.12%，显著高于科兴疫苗（0.08%）和国药疫苗（0.04%）的比例。但考虑到 mRNA 新冠疫苗是人类史上首次大规模使用的 mRNA 疫苗，因此实用层面的 经验或存在一定欠缺。随着技术不断完善、应用端经验持续积累，其使用效果 有望得到提升。

4. 优先考量非瘟疫苗的安全性

与冠状病毒相比，非洲猪瘟病毒致死性更强、基因组更为庞大、结构更加复杂。非 洲猪瘟病毒和冠状病毒都具有高传染性，目前均已经造成全球性疫病，但非洲猪瘟 病毒致死性远高于冠状病毒。从基因组构成来说，非洲猪瘟病毒基因组的碱基对平 均为 170-194kb，高于新型冠状病毒的 30kb；相应的，其所编码的蛋白种类（超过 150 种）也显著多于新冠病毒（29 种）。因此，复杂的结构和多种类的蛋白使得对非 洲猪瘟病毒入侵、致病、免疫逃避等机制的研究难度更大，进而疫苗的研发路径相 较于冠状病毒有着较高的不明确性。

相较于 ASFV，新型冠状病毒疫苗研发思路明确，研发难度相去甚远。从病毒结构 来看，新冠病毒由一条单链 RNA 和四种结构蛋白（S 蛋白、N 蛋白、M 蛋白和 E 蛋 白）构成，结构较为简单清晰，因此对其各种蛋白的作用机制研究得更为透彻、指 导性更强，其中新冠病毒表面突刺蛋白 S 蛋白对介导病毒进入宿主细胞起到重要作 用，因此也是疫苗研发成功的关键靶点。而对于非洲猪瘟病毒，其疫苗研发最大的 难度在于不确定性，这是由于目前科学界对于其病毒结构、基因组功能、各方面运 作机制等认知有所欠缺所致。因此与非洲猪瘟病毒疫苗相比，新冠疫苗研发周期短、 难度低的本质原因在于病毒结构相对简单，疫苗的研发思路清晰。

从研发路径的参考性来说，高安全性的疫苗或率先上市。考虑到非洲猪瘟疫苗与新 冠疫苗的相似性在于所针对的病毒都具备高危害性（高传染性且非洲猪瘟病毒致死 性远高于新冠病毒），并且都会是大规模的首次接种，所以能确保安全性的疫苗或率 先上市。正如新冠灭活疫苗先行获批上市，随后再是病毒载体和亚单位疫苗获得上 市批准，最后是静候正处于研发阶段比较新颖的 mRNA 疫苗。对于非洲猪瘟病毒来 说，非洲猪瘟病毒的基因表达机制、机体免疫机制、免疫逃避机制的复杂性使得疫 苗缺乏明确有效的研发路径。目前来看，在抗击新冠病毒起到重要作用的灭活疫苗 （不能产生有效保护）和传统弱毒疫苗（安全性问题）路径基本宣告淘汰，亚单位 疫苗、活载体疫苗和基因缺失疫苗等基因工程疫苗均处于研发试验当中。在病毒多 方面机制的不确定性下，疫苗在大批量商用下的具体效果难以预知，若出现毒力返 强风险更是对养殖业造成巨大威胁，因此在当前情况下，疫苗安全性理应是先于疫 苗效力的首要考虑因素，安全性更高的亚单位疫苗有望成为首先获批使用的疫苗品 类，之后随着病毒载体、基因缺失、mRNA 等疫苗的安全性和成熟度得以反复证实 后或将替代亚单位疫苗以提高效力。