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医药生物行业PROTAC专题（二）：PROTAC靶点选择的逻辑、策略与前瞻。医药板块阶段震荡分化、轮动加快，建议把握主题轮动及底部调整机会，尤其是创新药及产业链。本周沪深 300 指数下跌 0.08%，医药生物下跌1.04%，处于31个一级子行业第 17 位。本周医疗服务上涨1.67%；医疗器械、生物制品、化学制药、医疗商业、中药分别下跌 1.79%、1.85%、0.75%、4.26%、2.03%。本周市场行情仍然集中在部分受到海外映射等事件催化的创新药公司，以及相关产业链中 CRO/CDMO 公司，如小核酸、PROTAC 等领域相关标的。我们前瞻地在本月月报中提示了 PROTAC 领域的重要数据读出节点及可能得投资机会，相关标的上周表现良好。

PROTAC 专题（二）：PROTAC 靶点选择的逻辑、策略与前瞻。PROTAC领域正从概念走向临床验证的关键阶段。本周医疗板块涨幅前15名里，海创药业、苑东生物、益方生物等受到 KYMERRA 数据读出映射，股价表现出色。我们梳理了适合 PROTAC 药物形式的六大靶点类型，分别为：

1) 经典的"不可成药"靶点。通常指缺乏明显活性位点或结合口袋较浅的蛋白质，如转录因子、支架蛋白等。这类靶点难以用小分子抑制剂有效靶向。例如，KRAS蛋白作为最常见的致癌驱动因子之一，长期被视为"不可成药"靶点的典型代表，这类靶点的 PROTAC 开发策略通常利用中等亲和力的配体，这些配体本身可能不足以产生强烈的药理作用，但能有效招募目标蛋白至E3 连接酶附近，从而引发降解。国内领泰生物、华东医药、贝达药业、药明康德、百济神州、科伦博泰等均有布局相关靶点 PROTAC。

2) 耐药突变靶点。肿瘤靶向治疗中经常出现的耐药突变是PROTAC技术的理想应用场景。研究表明，即使是非共价 BTK 抑制剂（对C481S突变体亲和力较弱）衍生的 PROTAC 分子，也能有效降解突变型BTK 蛋白。国内，百济神州、中国生物制药、海思科、和正医药已进入临床阶段。类似的情况也见于表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变导致的吉非替尼耐药。国内，百济神州、贝达药业、海思科、和径医药已进入临床阶段，康辰药业、石药集团、艾力斯、中国生物制药在临床前阶段。

3) 基因扩增和/或蛋白过表达。在某些疾病状态下，靶点蛋白的过度表达是驱动疾病进展的关键因素，如转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的雄激素受体（AR）过表达。传统抗雄激素治疗往往因 AR 突变和过表达而失效。PROTAC技术可直接降低 AR 蛋白水平，从根源上消除过表达带来的病理效应。国内海创药业、齐鲁制药、中国生物制药、恒瑞医药、海拓药业等。ER PROTAC国内海创药业、恒瑞医药的管线已进入临床阶段。

4) 具有不同异构体表达或定位的靶点。蛋白质家族中的不同异构体常常具有高度同源的活性位点，使传统小分子抑制剂难以实现异构体选择性。然而，PROTAC技术即使在基于非选择性配体的基础上，也可能实现异构体特异性降解。这种选择性可能源于三元复合物形成的细微差异：不同的E3 连接酶和连接链设计可能影响 PROTAC 对特定异构体的结合构象和稳定性，从而导致降解选择性。一个典型例子是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族。国内百济神州靶向CDK2的PROTAC 已进入临床阶段。